纵向代谢组学研究揭示类风湿关节炎风险人群、疾病严重程度及治疗响应的代谢标志物

这篇研究通过纵向代谢组学分析，系统揭示了类风湿关节炎（RA）从风险阶段到疾病发展的代谢特征，发现了与甲基化（SAM）、氧化还原失衡（NAD+/GSH）相关的关键代谢标志物，并构建了预测甲氨蝶呤（MTX）联合治疗方案响应的机器学习模型（AUROC达0.83-0.92），为RA的早期诊断和精准治疗提供了新策略。

　　

代谢组学揭示类风湿关节炎的动态代谢图谱

引言

类风湿关节炎（RA）是一种以关节炎症为特征的异质性疾病，临床诊断和治疗面临巨大挑战。当前生物标志物如类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）敏感性和特异性不足，亟需探索更可靠的代谢标志物。本研究通过靶向代谢组学技术，追踪了209例未经疾病修饰抗风湿药（DMARDs）治疗的RA患者、56例风险人群（IAR）和99例健康人的血浆代谢轨迹，揭示了RA发展过程中的关键代谢紊乱及其临床关联。

代谢差异与疾病进展

研究发现，RA患者与健康人群相比存在91种代谢物显著升高，36种降低，其中甲基化相关代谢物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的减少尤为突出，而叶酸、甜菜碱等甲基供体水平升高，提示甲基化失衡在RA发病中的作用。风险人群（IAR）已表现出促炎代谢物如花生四烯酸（AA）及其衍生物12-HETE的升高，同时抗氧化分子如还原型谷胱甘肽（GSH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）显著降低，表明氧化应激在RA早期即被激活。

临床异质性的代谢基础

通过广义加性模型（GAMs）分析，研究发现年龄和性别显著影响RA代谢谱。男性患者中16种代谢物（如肌氨酸、二甲基甘氨酸）特异性升高，提示性别特异性甲基化异常。年龄相关代谢变化呈现非线性趋势，例如亮氨酸和肌醇在40岁前急剧上升，而集群4代谢物（如柠檬酸）在50岁后反弹。ACPA阴性患者中富马酸和磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）水平更高，可能与独特的免疫代谢通路相关。

疾病活动度的代谢标志物

根据疾病活动度评分（DAS28-CRP），高活动度患者中甲羟戊酸和尿香草酸等抗炎代谢物显著降低，且与疼痛评分（VAS）负相关；而低活动度患者中苯丙酮酸与关节肿胀计数（SJC）正相关。这些发现为不同疾病阶段的靶向干预提供了依据。

治疗响应预测与机制

针对甲氨蝶呤（MTX）联合来氟米特（LEF）或羟氯喹（HCQ）的治疗方案，研究构建了基于代谢和临床特征的预测模型。MTX+LEF模型中肌氨酸和氨基己二酸等9个代谢物将预测效能（AUROC）提升至0.83；MTX+HCQ模型中肌苷酸等6个代谢物使AUROC达0.92。治疗后，MTX+LEF显著上调6-甲基腺苷，同时恢复健康人群中降低的同型半胱氨酸降解通路，揭示了药物对代谢通路的特异性调控。

讨论与展望

该研究首次通过纵向设计系统描绘了RA全病程的代谢重编程，明确了甲基化和氧化应激的核心作用。发现的代谢标志物不仅助力早期诊断，还为个体化治疗提供了新靶点。未来需扩大队列验证标志物的普适性，并探索代谢干预对RA治疗的潜在价值。