综述：辐射对骨肿瘤微环境影响的建模：微生理系统中探索联合治疗的机会

这篇综述深入探讨了放射治疗（RT）对骨肿瘤微环境（TME）的动态影响，提出利用微生理系统（MPS）模拟骨-肿瘤交互作用以优化联合治疗策略。文章系统分析了辐射对骨基质细胞（如成骨细胞、破骨细胞、骨细胞）、血管、免疫细胞及脂肪细胞的时空特异性作用，强调开发肿瘤选择性放射增敏剂和骨保护剂的重要性。通过整合MPS技术（如3D生物打印、微流体芯片），可高效模拟放射诱导的微环境变化（如缺氧、酸中毒、ECM重塑），为开发靶向DNA损伤修复（如HR/NHEJ通路）和免疫调节（如PD-L1/STAT3）的联合疗法提供新思路。

　　

骨微环境的生理学基础

骨组织是由矿化基质和多种细胞（成骨细胞、破骨细胞、骨细胞）组成的动态器官，兼具机械支撑和代谢调节功能。皮质骨通过哈佛系统维持结构稳定性，而松质骨则通过RANKL/RANK/OPG通路介导骨重塑。骨髓中的H型血管（CD31^hiEmcn^hi）支持成骨前体细胞，而L型血管（CD31^lowEmcn^low）构成造血干细胞生态位。

骨肿瘤微环境的病理特征

原发性和转移性骨肿瘤通过劫持间充质干细胞（MSCs）和神经-血管网络重塑微环境。例如，尤文肉瘤过表达神经生长因子（NGF）招募TrkA⁺神经纤维促进转移，而乳腺癌转移灶通过CXCL12募集调节性T细胞（Tregs）形成免疫抑制生态位。骨髓脂肪细胞（BMAs）占比达70%，通过FABP4介导的β氧化促进前列腺癌骨转移耐药。

辐射的分子与细胞效应

电离辐射通过直接DNA断裂和间接活性氧（ROS）触发ATM/ATR-Chk1/2-p53通路，导致细胞周期阻滞或凋亡。高剂量（>8 Gy）引起成骨细胞凋亡（发生率34%）、破骨细胞短暂活化（Nfatc1上调）及骨髓脂肪化，而低剂量（<2 Gy）可增强抗原呈递和T细胞浸润。质子治疗因布拉格峰效应较光子放疗减少脱靶损伤，但可能加重局部骨脆性。

微生理系统的创新应用

3D生物打印模型结合BMAs和神经元可模拟CXCL12介导的肿瘤归巢，而液滴微流体能评估尤文肉瘤球体在剪切应力下的药物响应。例如，聚天冬氨酸水凝胶培养的骨肉瘤模型显示对阿霉素耐药性提升50%，动态培养条件下药物敏感性显著高于静态系统。

联合治疗策略展望

放射增敏剂（如抑制DNA-PKcs的Mithramycin A）与免疫治疗（抗PD-L1）联用可协同增强抗肿瘤效果。双膦酸盐通过诱导破骨细胞凋亡减轻辐射后骨丢失，而甲状旁腺素（PTH1-34）可挽救辐射损伤的成骨细胞功能。未来需通过MPS优化给药时序，例如在辐射诱导血管通透性峰值期（48小时内）投递纳米药物。