血浆蛋白质组学揭示阿尔茨海默病风险相关蛋白及通路：诊断策略与分子机制新见解

这篇研究通过血浆蛋白质组学分析，揭示了35种与阿尔茨海默病（AD）相关的蛋白质，其中20种在独立队列中复现。研究关联了血浆A/T/N/I（淀粉样蛋白/tau/神经退行/炎症）生物标志物与蛋白质表达，发现150、448和219种蛋白分别与T/N/I标志物相关。网络分析鉴定出两个与T/N/I相关的模块，并在脑脊液（CSF）中验证其通路富集。机器学习模型显示，整合这些蛋白可显著提升AD分类效能（AUC=0.930），为AD的分子机制和诊断策略提供了新视角。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）是一种以淀粉样β（Aβ）斑块和tau蛋白缠结为特征的神经退行性疾病。近年来，血液生物标志物（如Aβ_42/40、P-tau₁₈₁、NfL和GFAP）成为替代脑脊液（CSF）和影像学检测的潜在工具。然而，AD的发病机制涉及多因素，包括遗传、蛋白质组和非编码RNA等。本研究通过血浆蛋白质组学，探索与AD风险相关的蛋白质及其通路，旨在揭示分子机制并优化诊断策略。

2 方法

研究纳入印第安纳AD研究中心（IADRC）的498名参与者，使用SomaScan 7K v4.1平台检测7181种血浆蛋白。通过线性回归分析蛋白质与A/T/N/I标志物的关联，并在佛罗里达非洲裔美国人AD研究（FCA³DS）队列（N=323）和ADNI的CSF数据中复现结果。采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和机器学习分类（STREAMLINE pipeline）评估蛋白质的诊断价值。

3 结果

3.1 差异蛋白鉴定

共发现35种与AD相关的血浆蛋白，其中20种在独立队列中复现。ACES（乙酰胆碱酯酶）和NPTXR（神经元五聚素受体）在AD组中表达差异最显著。此外，ACES在轻度认知障碍（MCI）组中已呈现上调，提示其作为早期标志物的潜力。

3.2 标志物特异性蛋白

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  P-tau₁₈₁（T）：150种关联蛋白中，CPLX2和TAGL（肌动蛋白结合蛋白）与tau病理显著相关。

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  NfL（N）：448种蛋白中，CPLX2和IGFBP-2与神经轴突损伤密切相关。

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  GFAP（I）：219种蛋白中，CPLX2和PGD₂（前列腺素D2）参与神经炎症调控。

3.3 网络模块与通路

WGCNA分析鉴定出两个模块（M7和M10），与T/N/I标志物显著相关，并在CSF中复现。M7富含ephrin受体信号和血管生成通路；M10涉及细胞黏附。

3.4 机器学习分类

整合20种差异蛋白后，AD分类的AUC从0.904提升至0.930，其中ACES和NPTXR的重要性超过传统标志物P-tau₁₈₁。

4 讨论

研究发现的血浆蛋白如SMOC1和NPTXR，与既往研究中的突触功能障碍和tau病理一致。通路分析揭示了免疫效应（如IL-6调控）和线粒体运输等AD相关机制。尽管存在人群异质性限制，研究为AD的早期诊断和靶向治疗提供了新方向。

5 展望

未来需扩大队列验证，并纵向追踪蛋白动态变化，以明确其因果关联及临床转化价值。