综述：将神经炎症生物标志物整合到ATN(X)框架中：阿尔茨海默病发病机制的进展、诊断及非人灵长类动物模型的启示

【字体：大中小】 时间：2025年08月15日 来源：Alzheimer's & Dementia 11.1

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　　这篇综述系统探讨了神经炎症生物标志物（如GFAP、TREM2/IBA-1）与ATN（Aβ/τ/神经退行）框架的整合，强调其在阿尔茨海默病（AD）早期诊断和病理机制研究中的价值，并评估了非人灵长类动物（NHP）模型在模拟人类AD病理和转化医学中的应用潜力。

神经炎症与AD病理的交叉作用

神经炎症在阿尔茨海默病（AD）中不仅是伴随现象，更是驱动病理进展的核心因素。小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放促炎因子（如IL-6、TNF-α）和活性氧（ROS），加剧Aβ斑块和tau蛋白的病理积累。例如，Aβ寡聚体可激活小胶质细胞，触发“疾病相关小胶质细胞（DAM）”表型转变，形成正反馈循环。同时，tau病理通过fyn激酶介导的NMDA受体过度激活，导致钙离子内流和线粒体功能障碍，进一步放大神经炎症反应。

ATN(X)框架的诊断革新

传统的ATN（Aβ/tau/神经退行）框架通过脑脊液（CSF）和影像学标志物（如Aβ-PET、tau-PET）实现AD分期，但神经炎症标志物（X）的加入显著提升了早期诊断敏感性。例如：

GFAP：血浆GFAP在临床前AD阶段即显著升高，与Aβ沉积强相关，但需结合Aβ42/40比值提高特异性。
sTREM2：CSF中sTREM2水平呈倒U型曲线，在轻度认知障碍（MCI）阶段达峰，随后下降，反映小胶质细胞动态响应。
YKL-40：作为神经炎症的间接标志物，可预测Aβ诱导的tau病理进展。

NHP模型的突破与挑战

非人灵长类动物（如恒河猴、食蟹猴）因与人类相似的Aβ序列（100%同源）和tau异构体表达，成为理想模型。近期研究亮点包括：

AAV诱导模型：注射AAV-P301L/S320F突变tau基因的恒河猴，6个月内重现Braak分期I-IV的tau病理，伴随CSF p-tau181和sTREM2升高。
转基因模型：CRISPR/Cas9编辑的PSEN1-ΔE9食蟹猴，CSF Aβ42/40比值和p-tau217变化与家族性AD患者一致。
糖尿病相关模型：STZ诱导的糖尿病绿猴显示Aβ降解酶（NEP）减少，加速tau磷酸化，模拟代谢异常与AD的关联。

治疗策略的生物标志物导向

免疫疗法（如Aducanumab、Lecanemab）通过靶向Aβ寡聚体减少斑块负荷，但伴随淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险。抗tau策略中，GSK-3β抑制剂（如Tideglusib）和tau靶向ASOs（如BIIB080）可降低CSF p-tau水平，但临床疗效有限。未来需联合神经炎症调控（如TREM2激动剂）以阻断病理级联。