PEDF基因修饰的间充质干细胞通过Tim-3/Gal-9免疫调节轴修复原发性卵巢功能衰竭

针对原发性卵巢功能衰竭(POF)免疫失调治疗难题，新疆医科大学第五附属医院团队创新性采用PEDF基因修饰的骨髓间充质干细胞(BMSCs-PEDF)，通过激活Tim-3+CD4+CD25+Treg细胞和Tim-3/Gal-9免疫检查点通路，显著恢复卵巢指数(提升1.8倍)和激素水平(E2升高2.4倍)，为POF治疗提供机制明确的细胞疗法。

　　

在女性生殖健康领域，原发性卵巢功能衰竭(POF)如同一道未解的医学难题——全球约3.5%的女性在40岁前就面临卵巢功能衰退，其中自身免疫因素导致的病例占比高达10.5%。更令人担忧的是，过去20年间POF发病率持续攀升，而现有激素替代疗法仅能缓解症状，无法从根本上修复受损的卵巢功能。当科学家们发现30%的POF患者存在免疫系统"误伤"卵巢的现象时，新疆医科大学第五附属医院的研究团队将目光投向了具有"免疫刹车"功能的Tim-3蛋白和具有多向分化潜能的间充质干细胞(MSCs)。

这项发表在《Journal of Ovarian Research》的研究创新性地将色素上皮衍生因子(PEDF)基因导入骨髓间充质干细胞(BMSCs)，创建出具有双重修复能力的"细胞药物"。研究人员采用环磷酰胺诱导的POF小鼠模型，通过对比 PBS对照、腺病毒递送PEDF(AD-PEDF)、普通BMSCs(BMSCs-LacZ)和基因修饰BMSCs(BMSCs-PEDF)四组治疗效果，发现BMSCs-PEDF能像"智能修复小队"般精准定位卵巢损伤部位。

关键技术包括：建立POF小鼠模型(50mg/kg环磷酰胺连续15天腹腔注射)；通过阴道脱落细胞监测动情周期；流式细胞术检测Tim-3⁺CD4⁺CD25⁺Treg细胞；qRT-PCR和ELISA分析基因/蛋白表达；卵巢组织HE染色评估卵泡数量。

观察阴道脱落细胞监测动情周期

BMSCs-PEDF组阴道脱落细胞数量是AD-PEDF组的2.1倍(P<0.05)，表明卵巢内分泌功能显著恢复。

组织样本收集与卵巢指数计算

BMSCs-PEDF组卵巢指数比AD-PEDF组高1.8倍(P<0.01)，证实器官重量与功能同步改善。

HE染色观察卵巢形态

基因修饰组存活卵泡数量增加3.5倍，闭锁卵泡减少，组织学修复效果远超其他干预方式。

流式检测外周血Treg细胞

BMSCs-PEDF使Tim-3⁺CD4⁺CD25⁺Treg细胞扩增4.2倍，显著高于PBS对照组，显示强大的免疫调节能力。

免疫组化检测Tim-3/Gal-9表达

卵巢局部Tim-3/Gal-9蛋白表达提升3.7倍(P<0.001)，该通路激活与IFN-γ降低62%呈显著负相关。

血清激素检测

E2和孕酮水平分别提升2.4倍和1.8倍，FSH下降至正常范围，内分泌网络重建效果突出。

这项研究首次揭示PEDF可通过"Tim-3/Gal-9-Treg"轴重塑卵巢免疫微环境。Seyida Yimamuyushan和Song Shi等研究者发现，经基因修饰的BMSCs不仅能像"生物支架"支持卵泡发育，更能作为"免疫调节器"抑制过度炎症反应。特别值得注意的是，相比单纯蛋白治疗，细胞疗法可持续分泌PEDF并定向迁移至损伤部位，这种"靶向给药"特性使其在POF治疗中展现出独特优势。该成果为开发基于免疫调节机制的再生医学方案提供了全新思路，未来或可拓展至其他自身免疫性生殖疾病的治疗。