CDK4/6抑制剂一线与二线治疗激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌的疗效比较：一项挑战当前治疗策略的Meta分析

本研究针对CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)在激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌(mBC)中一线(1L)与二线(2L)应用的疗效争议，通过系统评价和Meta分析7,602例患者数据，发现1L治疗虽延长PFS2（无进展生存期2），但总体生存期(OS)无显著差异，为临床治疗策略选择提供了重要循证依据。

　　

在激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌(mBC)治疗领域，CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)的应用时机一直存在争议。当前指南基于一线(1L)试验中更显著的无进展生存期(PFS)获益，推荐CDK4/6i联合内分泌治疗(ET)作为标准1L方案。然而，这种策略伴随着累积毒性增加和高达20万美元的额外治疗成本，且缺乏直接证据证明早期使用比二线(2L)延迟使用更能改善长期结局。哈佛医学院麻省总医院癌症中心的研究团队通过系统评价和Meta分析，首次全面比较了1L与2L CDK4/6i的疗效差异。

研究人员检索了PubMed、Embase等数据库，纳入9项研究（5项随机对照试验和4项观察性研究）共7,602例患者数据。采用Kaplan-Meier重建个体患者数据(IPD)的方法，比较了1L（6,475例）与2L（1,127例）CDK4/6i治疗的PFS2（从1L开始至2L进展的时间）和OS。关键分析技术包括：系统评价PRISMA框架、IPD重建验证（RMSE<0.04）、Weibull生存模型处理非比例风险，以及按研究设计（RCT vs 观察性研究）的敏感性分析。

主要研究结果

PFS2比较：总体分析显示1L CDK4/6i显著延长PFS2（HR 2.08, 95%CI 1.90-2.27），但RCT敏感性分析（基于SONIA试验数据）显示无差异（HR 1.10, 0.94-1.30）。观察性研究中1L优势更明显（HR 2.67, 2.38-2.89），提示可能存在选择偏倚。

OS比较：全队列（HR 1.09, 1.00-1.18）和RCT亚组（HR 1.03, 0.84-1.26）均未显示1L与2L治疗的OS差异，仅观察性数据提示2L组OS略差（HR 1.10, 1.01-1.21）。

治疗模式：1L组后续治疗中30.7%接受ET单药，29.8%继续CDK4/6i，19.6%转为化疗；2L组主要使用帕博西尼（59.1%），反映真实世界治疗异质性。

这项研究挑战了"最有效药物必须优先使用"的肿瘤治疗原则，指出延迟CDK4/6i至2L可能获得相似OS但降低42%的3/4级毒性和经济负担。特别值得注意的是，唯一直接比较1L与2L的SONIA试验（占RCT数据主体）显示两组PFS2和OS完全相当，而观察性研究中1L的显著优势可能源于患者选择（如2L组包含更多快速进展或高肿瘤负荷患者）。这些发现强调了需要开发预测性生物标志物来精准筛选适合1L ET单药的低危患者，为个体化治疗决策提供依据。论文发表于《Breast Cancer Research》，为临床实践和卫生经济学评估提供了关键证据。