综述：替雷利珠单抗：新一代PD-1免疫疗法的结构创新与临床前景拓展

这篇综述深入探讨了替雷利珠单抗（Tislelizumab）作为新一代PD-1单抗的结构优势与临床突破。通过FcγR结合域改造避免巨噬细胞介导的T细胞清除，其独特结合模式更接近天然PD-L1/PD-1互作，显著提升抗肿瘤效果并降低毒性。文章系统梳理了其在非小细胞肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤等适应症的全球审批进展，同时聚焦生物标志物探索、联合治疗策略及免疫相关不良反应（irAEs）管理，为优化PD-1免疫治疗提供重要洞见。

　　

替雷利珠单抗：结构革新与临床突破

结构设计的突破性进化

与传统PD-1单抗（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）相比，替雷利珠单抗通过三重Fc区突变实现"Fc-null"设计，彻底消除FcγRI结合导致的巨噬细胞吞噬效应。其Fab片段采用独特结合模式：仅通过轻链3个CDR环和重链CDR3与PD-1结合，而传统单抗需全部6个CDR参与。晶体结构显示，替雷利珠单抗主要靶向PD-1前端β片层，与PD-L1天然结合位点重叠度达80%，结合面积达2014 ?2，解离常数（K_d）低至130 pM，远超PD-L1自身8.2 μM的结合力。

临床优势的多维验证

全球审批版图持续扩展：2019年中国首次批准用于经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗；2024年相继获FDA批准食管鳞癌二线治疗和HER2阴性胃腺癌一线联合化疗；2025年新增PD-L1≥1%食管鳞癌一线适应症。关键III期RATIONALE-302研究显示，替雷利珠单抗二线治疗晚期ESCC中位总生存期（mOS）达8.6个月，较化疗组降低30%死亡风险。在肝癌领域，联合仑伐替尼的客观缓解率（ORR）达38.7%，疾病控制率（DCR）达90.3%。

联合治疗的创新探索

• 化疗协同：在肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）中，吉西他滨+顺铂联合方案使无病生存期（DFS）提升2.1倍

• 放疗增效：立体定向放疗（SBRT）与新辅助免疫化疗组合，使IIA-IIIB期NSCLC主要病理缓解率达76%

• 靶向联合：抗TIGIT单抗ociperlimab的加入，显著改善胆道癌患者CD8⁺T细胞浸润

• 局部治疗整合：经动脉化疗栓塞（TACE）联合方案突破BCLC-B期肝癌治疗瓶颈

生物标志物与安全性挑战

除PD-L1表达外，微卫星不稳定性（MSI-H）和高肿瘤突变负荷（TMB）患者响应更显著。IFN-γ相关基因特征（如CD3D、LAG3）可预测zanubrutinib联合疗效。安全性数据显示其免疫相关不良反应（irAEs）报告比值比（ROR=1.69）低于传统PD-1抑制剂，但仍需警惕罕见的多器官损伤风险，最新病例报告提示需关注眼睑肌无力等特殊不良反应。

未来发展的三大方向

1. 1.

   慢性病毒感染治疗：动物模型显示PD-1阻断可降低SIV病毒载量，可能通过调节I型干扰素信号通路

2. 2.

   新型组合策略：针对TME中TIM-3/LAG-3等共抑制分子开发多靶点方案

3. 3.

   精准用药体系：建立包含细胞因子受体通路（EGFR/FLT1）突变谱的预测模型

这种结构优化与临床转化并重的研发模式，为下一代免疫检查点抑制剂树立了新标杆。