NSUN2通过m5C修饰稳定PHGDH mRNA促进结直肠癌丝氨酸代谢重编程的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)中丝氨酸代谢调控机制不明的科学问题，上海交通大学医学院附属仁济医院团队通过多组学分析发现m5C甲基转移酶NSUN2通过ALYREF依赖的m5C修饰稳定PHGDH mRNA，激活丝氨酸合成通路，促进CRC进展。该研究首次揭示NSUN2/ALYREF/m5C-PHGDH轴在代谢重编程与表观遗传调控中的桥梁作用，为CRC靶向治疗提供新思路。

　　

在恶性肿瘤的演进过程中，代谢重编程与表观遗传调控的交互作用日益成为研究热点。结直肠癌(CRC)作为全球高发的消化系统肿瘤，其发病率和死亡率呈现年轻化趋势，但现有治疗手段对晚期患者效果有限。尤其值得注意的是，丝氨酸代谢通路在肿瘤细胞中异常活跃，为肿瘤提供生物合成前体和还原力，然而其上游调控机制仍存在重大知识空白。

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科团队在《Cancer》发表的重要研究，首次阐明RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)修饰通过NSUN2/ALYREF/m5C-PHGDH信号轴驱动CRC丝氨酸代谢重编程的分子机制。研究人员通过整合临床样本分析、多组学技术和功能实验，发现m5C甲基转移酶NSUN2在CRC组织中显著高表达且与不良预后相关。该甲基转移酶通过催化磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH) mRNA的m5C修饰，增强其稳定性并促进翻译，最终激活丝氨酸合成通路，维持肿瘤细胞氧化还原稳态。

研究采用的关键技术包括：1)TCGA和GEO数据库的生物信息学分析；2)56对CRC组织样本的免疫组化(IHC)和Western blot验证；3)MeRIP-seq和RNA-seq联合筛选靶基因；4)同位素标记(U-[13C]-葡萄糖)的代谢流分析；5)裸鼠移植瘤模型等体内外功能实验。

NSUN2高表达与CRC患者不良预后相关

临床数据分析显示，m5C修饰水平在CRC组织中显著升高。通过筛选5种m5C甲基转移酶，发现仅NSUN2在多个独立数据集中持续高表达。180例患者队列证实，NSUN2高表达组5年生存率显著降低，且与T分期、远处转移等不良临床特征正相关。

NSUN2促进CRC恶性表型

功能实验表明，敲低NSUN2可抑制SW620和HCT116细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则产生相反效应。裸鼠实验进一步验证，NSUN2敲除使肿瘤体积缩小60%，Ki67阳性率下降，这些表型可通过回补NSUN2野生型而非酶活突变体(NSUN2-DM)得以挽救。

NSUN2通过m5C修饰稳定PHGDH mRNA

多组学分析锁定PHGDH为关键下游靶点。机制上，NSUN2在PHGDH mRNA的5'UTR和CDS区引入m5C修饰，经"reader"蛋白ALYREF识别后增强其稳定性。突变实验证实，破坏m5C修饰位点(51G/1446G/1580G/1686G)可完全消除NSUN2对PHGDH的调控作用。

代谢重编程驱动肿瘤进展

同位素示踪显示，NSUN2-PHGDH轴促进13C-葡萄糖向丝氨酸的转化。敲低NSUN2使NADPH/NADP⁺比值下降40%，ROS水平升高3倍，细胞凋亡率增加，而PHGDH过表达可逆转这些效应。

这项研究的重要意义在于：1)首次建立m5C修饰与丝氨酸代谢的分子联系，拓展了表观转录组学调控肿瘤代谢的理论框架；2)发现NSUN2-ALYREF-m5C-PHGDH这一全新的致癌轴，为CRC的分子分型提供新标志物；3)通过靶向代谢酶PHGDH与表观调控因子NSUN2的双重干预策略，为克服当前靶向治疗的耐药性提供新思路。研究采用的甲基化抑制剂环亮氨酸(cycloleucine)在动物模型中显示出显著抗肿瘤效果，提示靶向m5C修饰可能成为CRC治疗的新方向。