靶向S100A8/S100A9-TLR4轴逆转JAK2V617F驱动骨髓纤维化的造血-间质细胞互作机制研究

这篇研究揭示了S100A8/S100A9-TLR4炎症轴在原发性骨髓纤维化（PMF）中的核心作用。通过小分子抑制剂tasquinimod和基因敲除实验证实，靶向造血细胞来源的警报素（alarmin）可阻断JAK2V617F突变克隆与间充质基质细胞（MSC）的促纤维化互作，下调TGFβ/mTORC1/Myc通路，显著改善骨髓纤维化和血细胞减少。该研究为MPN（骨髓增殖性肿瘤）的炎症靶向治疗提供了新策略。

　　

炎症驱动的造血-基质互作机制

原发性骨髓纤维化（PMF）作为骨髓增殖性肿瘤（MPN）中最具侵袭性的亚型，其核心病理特征为JAK2^V617F、CALR或MPL突变驱动的克隆性造血干细胞异常增殖。近年研究发现，恶性造血细胞与骨髓微环境的互作在纤维化进程中起关键作用。其中，警报素S100A8/S100A9异源二聚体（又称钙卫蛋白）构成的"危险信号"系统，通过TLR4受体激活促炎和促纤维化级联反应，成为连接恶性克隆与基质重构的分子桥梁。

Tasquinimod的靶向治疗效应

研究团队采用JAK2^V617F移植小鼠模型，发现口服S100A9抑制剂tasquinimod可显著改善脾肿大、血细胞减少和骨髓纤维化。RNA测序显示该药物主要作用于恶性造血克隆，特别是巨核细胞和单核细胞群体：①下调细胞周期相关通路（E2F靶点、G2M检查点）和代谢调控枢纽（MYC靶点、mTORC1信号）；②逆转TGFβ驱动的ECM重塑程序，减少胶原蛋白（Col1a2、Col3a1）和糖蛋白（Dcn、Fbln2）分泌；③选择性诱导突变细胞凋亡，JAK2^V617F-HoxB8细胞凋亡率较野生型提高3倍。机制上，tasquinimod通过阻断S100A8/S100A9-TLR4相互作用，抑制下游Myc-Jag2-Notch2信号轴，从而干扰恶性克隆与基质的病理互作。

遗传学证据揭示细胞特异性作用

通过构建骨髓嵌合体模型，研究取得突破性发现：①基质细胞特异性敲除S100A9对纤维化进程无显著影响；②造血细胞特异性敲除则使血小板、白细胞恢复正常水平，脾脏重量减少40%，骨髓纤维化评分降低2级。单细胞转录组分析显示，S100A9缺失主要影响髓系细胞（单核细胞、中性粒细胞）的炎症表型，使TGFB1-TGFBR1配受体互作减少70%。共培养实验证实，JAK2^V617F突变细胞通过分泌因子激活基质细胞，上调S100A8表达并下调造血支持因子CXCL12，该过程不依赖TGFβ单独作用。

临床转化意义

该研究建立了"恶性克隆-警报素释放-基质纤维化-造血衰竭"的病理循环模型，阐明：①S100A8/S100A9是MPN纤维化的关键炎症介质；②造血细胞来源的警报素主导纤维化启动；③靶向该通路可同时抑制克隆增殖和基质重构。目前tasquinimod已进入多发性骨髓瘤临床II期试验，本研究为其拓展至MPN适应症提供了理论依据。未来需探索S100A8/S100A9表达水平与患者纤维化分级的相关性，以及与其他靶向药物（如JAK抑制剂）的联合治疗策略。