患者源性原位移植瘤模型揭示头颈鳞癌转移动态机制

这篇研究通过建立患者源性原位移植瘤（PDOX）模型，创新性地模拟了头颈鳞状细胞癌（HNSC）的转移过程。该模型不仅保持了原发肿瘤的组织病理学和分子特征，还成功复现了淋巴结转移的生物学行为。研究发现核因子κB（NF-κB）信号通路驱动的炎症反应是转移的关键驱动因素，为开发靶向治疗和预后标志物提供了新思路。

　　

Abstract

转移是头颈鳞状细胞癌（HNSC）临床治疗中的主要挑战。本研究建立的PDOX模型作为高级临床前模型，能够真实模拟HNSC原发肿瘤的局部淋巴结转移，并保留肿瘤-间质相互作用的复杂性。基因组和转录组分析证实PDOX与患者肿瘤具有高度遗传相似性，其中NF-κB信号通路诱导的炎症被确定为转移过程的关键驱动因素，可能作为预后标志物和治疗靶点。

Graphical Abstract

PDOX模型通过舌部原位移植和生物发光监测，成功复现HNSC的转移特征。与传统的皮下移植模型（PDX）相比，PDOX更准确地模拟了肿瘤微环境（TME）中的细胞互作，尤其是NF-κB通路的激活显著促进了转移进程。

引言

HNSC患者中45%伴随转移，生存率极低。现有模型如基因工程小鼠和细胞系衍生移植瘤存在局限性，无法完全模拟人类肿瘤的异质性和转移特性。PDOX模型通过原位移植和实时成像技术，为研究转移机制提供了更接近临床的平台。

结果

组织病理学与分子水平的模拟

PDOX展现出与原发肿瘤相似的组织学分化状态（如中度至低分化鳞癌），基因组分析显示HNSC特征性突变（如TTN、SYNE1）。肿瘤突变负荷（TMB）与TCGA-HNSC数据一致，TP53和RTK-RAS信号通路富集。转录组相关性分析显示PDOX与原发肿瘤的相似性高于PDX。

细胞互作增强转录组相似性

PDOX中人类肿瘤细胞与小鼠间质的交互显著上调炎症相关通路（如TNF-α/NF-κB和IL2-STAT5信号）。配体-受体互作分析揭示IL1和TGF-β信号在肿瘤-间质通讯中的核心作用。

转移倾向性

PDOX模型成功复现淋巴结转移，而PDX仅形成局部肿瘤。转移性PDOX表现出NF-κB通路基因（如NFKBIA、RELB）突变和上皮-间质转化（EMT）标志物PDPN高表达。炎症相关特征（IFIH1^Low/COMMD3^High/SOCS3^High）与TCGA-HNSC患者的不良预后显著相关。

讨论

PDOX模型克服了传统模型的局限性，尤其擅长模拟TME中的炎症反应和转移过程。NF-κB通路的激活通过EMT和CAFs互作驱动转移，提示靶向该通路可能改善患者预后。尽管模型建立周期长且免疫缺陷小鼠限制免疫治疗研究，PDOX仍为HNSC的精准治疗开发提供了不可替代的平台。

材料与方法

研究使用NSG小鼠和患者来源组织，通过机械/酶消化、慢病毒转染（携带荧光素酶报告基因）和舌部原位注射建立PDOX。RNA-seq和WGS数据分析采用hg38/mm10双基因组比对，突变检测整合Strelka、Mutect等工具。

致谢与利益声明

研究由维多利亚癌症协会资助，作者声明无利益冲突。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语如PDOX、TME等均保留英文缩写及符号规范。）