综述：Gasdermins家族蛋白：跨细胞区室膜通透效应的多功能执行者

这篇综述深入探讨了Gasdermin（GSDM）家族蛋白通过靶向质膜（PM）及线粒体、内质网（ER）、溶酶体等细胞器膜，介导焦亡（pyroptosis）并调控炎症、感染和癌症的分子机制，揭示了其脂质依赖性定位、多结构域组装及非裂解性功能，为相关疾病治疗提供了新靶点。

　　

引言

Gasdermin（GSDM）家族是一类具有孔道形成能力的蛋白，其核心功能是执行炎症性细胞死亡——焦亡（pyroptosis）。人类GSDM家族包含6个成员（GSDMA-E和PJVK），通过N端结构域（NTD）在质膜上形成孔道，释放IL-1β/IL-18等促炎因子。近年研究发现，GSDMs还能靶向线粒体、ER等细胞器膜，调控线粒体活性氧（mtROS）、线粒体DNA（mtDNA）释放及内质网应激（ERS），参与感染防御、肿瘤免疫等病理过程。

作用模式

激活机制：GSDMs被caspase-1/4/5/11等蛋白酶切割，释放NTD。脂质微环境（如PIP₂、心磷脂CL）和S-棕榈酰化修饰（如Cys191）共同决定其膜定位。孔道组装：GSDMD通过半胱氨酸介导的瞬态相互作用形成二聚体/三聚体前体，进而寡聚化为β-桶状孔道（直径21-31 nm），选择性释放带正电荷分子。

跨膜功能多样性

质膜：GSDM孔道介导ATP、IL-1β分泌，引发钙（Ca²⁺）内流和钾（K⁺）外排，激活cGAS-STING通路和膜修复机制（如ESCRT-III）。线粒体：GSDMA/D/E通过结合氧化CL诱导线粒体外膜通透（MOMP），释放Cytc和mtDNA，促进ROS-焦亡正反馈循环。溶酶体：GSDMD截短体（p20）抑制Pi3P转化，阻断内体成熟；而全长GSDME激活溶酶体膜透化，触发抗菌因子释放。

病理关联

感染：GSDMD过度激活导致脓毒症中高迁移率族蛋白（HMGB1）释放，而结核杆菌通过降解PIP₂逃逸宿主防御。癌症：GSDME表观沉默与肿瘤耐药相关，其恢复表达可诱导免疫原性死亡（ICD），增强PD-1疗效；但GSDMB异构体平衡决定促/抗肿瘤表型。

治疗潜力

靶向GSDMs的策略包括：小分子抑制剂（如靶向Cys191的双硫仑）、纳米载体递送NTD基因，以及调控脂质代谢（如PIP₃稳定孔道）。挑战在于精确控制亚细胞定位与裂解阈值，避免CRS等副作用。

结论

GSDMs作为膜通透性的多功能调节者，其功能取决于微环境信号、剪切变体和膜脂质组成。未来需解析不同GSDM孔道的结构动态，开发时空特异性调控工具，以拓展其在炎症和肿瘤治疗中的应用。