TBLR1/TBL1共因子复合体作为棕色脂肪组织对长期冷暴露反应的转录检查点

这篇研究揭示了TBLR1/TBL1共因子复合体在棕色脂肪组织(BAT)对冷暴露的适应性产热反应中发挥关键作用。研究发现，TBLR1/TBL1复合体通过调控PRDM16靶基因表达，协调β-肾上腺素能信号传导和线粒体呼吸，是BAT结构和功能适应寒冷环境的转录检查点。该发现为理解核心抑制因子复合体(NCOR/HDAC3)在能量代谢中的背景依赖性功能提供了新见解。

　　

棕色脂肪组织(BAT)是哺乳动物应对寒冷环境的关键产热器官，其激活依赖于NCOR/HDAC3共抑制因子复合体的正常功能。该复合体包含转导素β样蛋白TBL1和TBLR1，但它们在BAT产热中的作用尚不清楚。研究发现，单独敲除TBLR1对长期冷暴露的适应性产热反应影响有限，而同时敲除TBL1和TBLR1则会显著抑制β-肾上腺素能诱导的脂解作用和线粒体呼吸。

在转基因小鼠模型中，UCP1-Cre介导的TBLR1/TBL1双敲除导致长期冷暴露期间全身能量消耗降低、核心体温下降，并伴随BAT中出现更多单泡脂肪细胞。分子机制研究表明，TBLR1/TBL1与HDAC3和PRDM16在棕色脂肪细胞中相互作用，直接参与PRDM16控制的转录程序。这些发现确立了TBLR1/TBL1复合体作为BAT适应长期寒冷和维持系统能量稳态的关键调节因子。

冷暴露和β3-肾上腺素能刺激通过PKA途径上调TBLR1表达。虽然单独敲除TBLR1仅轻微影响急性β-肾上腺素能反应，但双敲除显著损害了长期冷适应过程中的能量代谢。转录组分析显示，双敲除小鼠中脂代谢基因表达紊乱，同时肌源性标志物表达降低。特别值得注意的是，PRDM16靶基因的表达受到显著抑制。

在体外实验中，TBLR1/TBL1缺失的棕色脂肪细胞表现出脂解作用和葡萄糖摄取能力下降。线粒体功能分析显示，这些细胞对β3-肾上腺素能刺激和棕榈酸氧化的反应减弱。这些代谢缺陷与HSL和ATGL等关键脂酶蛋白水平降低相关。

研究还发现，TBLR1/TBL1与PRDM16和HDAC3形成蛋白复合物，共同调控棕色脂肪细胞的转录程序。这种相互作用可能是协调产热和脂肪生成的关键分子机制。这些发现不仅深化了对BAT功能调控的理解，也为代谢性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

该研究首次系统阐明了TBLR1/TBL1复合体在BAT对冷暴露反应中的双重作用：既参与成熟脂肪细胞的急性代谢反应，又调控前体细胞的命运决定。这种多层次的调控机制确保了哺乳动物在寒冷环境中的生存适应能力。