靶向DGAT1增强奥拉帕尼脂毒性凋亡效应：突破mCRPC治疗耐药的新策略

为解决转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）对PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）的耐药难题，研究人员通过靶向二酰基甘油O-酰基转移酶1（DGAT1）调控脂代谢，发现DGAT1抑制剂可阻断癌细胞通过脂滴（LD）储存游离脂肪酸（FFA）的自我保护机制，显著增强奥拉帕尼诱导的氧化应激与细胞凋亡，为克服耐药性提供新靶点。

　　

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中，尽管聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）初期效果显著，但癌细胞通过自噬途径激活的脂代谢重编程引发耐药性。研究发现，癌细胞依赖二酰基甘油O-酰基转移酶1（DGAT1）将过量游离脂肪酸（FFA）封存为脂滴（LD）以逃避脂毒性。当DGAT1抑制剂（DGAT1i）与奥拉帕尼联用时，脂滴合成被阻断，FFA大量堆积导致线粒体活性氧（ROS）爆发，氧化应激与DNA损伤加剧，最终协同触发癌细胞凋亡。免疫荧光与流式细胞术证实，联合治疗组凋亡率显著提升。该研究揭示了靶向DGAT1破坏脂代谢稳态可逆转PARP抑制剂耐药，为mCRPC临床治疗提供全新组合策略。