GDF15与FGF21的药理学剂量而非生理水平调控肥胖小鼠体重与糖代谢：双基因敲除与联合用药的代谢启示

这篇研究通过构建GDF15和FGF21单/双基因敲除（KO）小鼠模型，结合药理学干预实验，首次系统评估了这两种应激激素在能量稳态中的作用。结果表明：内源性GDF15和FGF21对高脂高糖饮食（HFHSD）诱导的肥胖（DIO）和糖代谢异常影响有限，但外源性重组蛋白（rGDF15+rFGF21）联合治疗可产生25%的协同减重效果，并显著改善肝脏脂肪沉积和胰岛素敏感性。研究为代谢疾病联合治疗策略提供了新思路。

　　

引言：代谢调控的双激素假说

生长分化因子15（GDF15）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为应激响应激素，既往研究提示二者可能通过抑制食欲和增加能量消耗协同调控代谢。然而，其在生理状态下的功能仍存争议。本研究通过构建Gdf15^-/-、Fgf21^-/-及双敲除（GF dKO）小鼠，系统评估了这两种激素在正常饮食和高脂高糖饮食（HFHSD）条件下的代谢作用。

材料与方法：多维度代谢表型分析

实验采用混合遗传背景（C57BL/6×129/SvJ）小鼠，通过核磁共振（EchoMRI）监测体成分，间接 calorimetry 分析能量代谢，并开展葡萄糖耐量试验（GTT）。药理学实验使用长效重组蛋白（rGDF15 0.4 nmol/kg + rFGF21 5 nmol/kg）连续治疗24天。

结果1：内源性激素的有限作用

在标准饲料喂养18周后，双敲除小鼠的体重、脂肪量及瘦体重与野生型（WT）无显著差异（p>0.05）。HFHSD喂养20周时，雄性GF dKO小鼠仅显示轻微体重增加趋势（+5g），但能量代谢参数（VO₂、RER）未受影响。值得注意的是，雌性小鼠完全不受基因缺失影响，提示GDF15功能存在性别二态性。

结果2：药理学剂量的协同效应

与生理水平的微弱作用形成鲜明对比，联合用药组出现25.66%±2.55%的显著减重（p<0.0001），其中脂肪减少贡献率达78%。机制上，rGDF15主要抑制摄食（食物摄入降低31%），而rFGF21可能通过促进白色脂肪褐变（browning）增强耗能。联合治疗还使肝脏甘油三酯（TG）降低50%，ALT/AST酶活性改善35%-42%。

讨论：从生理补偿到治疗突破

研究否定了"内源性GDF15/FGF21是肥胖自然抑制因子"的假说——双敲除未导致代谢失控，暗示生理状态下存在其他补偿通路。但药理学剂量下，二者通过不同靶点（GDF15作用于后脑区GLP-1神经元，FGF21激活下丘脑交感输出）产生协同效应。这为开发"GDF15减重+FGF21护肝"的联合疗法提供了理论依据，尤其可能通过降低rGDF15剂量规避其致吐副作用。

局限与展望

研究未解析联合治疗对能量消耗的具体贡献，且雌性DIO模型的药效有待验证。未来需探索衰老模型中激素水平升高是否增强代谢影响，以及不同饮食成分（如纯高脂vs高糖）的调控差异。这些发现为代谢疾病的精准治疗开辟了新路径。