酮体β-羟基丁酸通过抑制肺泡Ⅱ型上皮细胞铁死亡缓解博来霉素诱导的肺纤维化

研究人员针对特发性肺纤维化(IPF)中肺泡Ⅱ型上皮细胞(AECⅡ)铁死亡的关键机制展开研究，发现β-羟基丁酸(BHB)通过激活谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)促进谷胱甘肽合成，增强GPX4抗氧化活性，显著减轻博来霉素诱导的AECⅡ铁死亡和肺纤维化，为IPF治疗提供了新型酮体靶向策略。

　　

特发性肺纤维化(IPF)作为一种慢性进展性间质性肺病，其特征性病理改变是肺泡上皮反复损伤导致的细胞外基质过度沉积。最新研究发现，酮体代谢产物β-羟基丁酸(BHB)对氧化应激和多种纤维化疾病具有保护作用，但其在IPF中的作用机制尚未阐明。

在博来霉素诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞(AECⅡ)模型中，BHB治疗显著抑制了铁死亡过程——表现为细胞活力提升、铁离子含量降低和脂质过氧化减少。这种保护作用与增强的谷胱甘肽(GSH)从头合成通路以及谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抗氧化活性密切相关。机制研究表明，BHB特异性上调了GSH合成限速酶——谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)的表达。当使用GPX4特异性抑制剂RSL3或敲低GCLC时，BHB的抗铁死亡作用完全消失；而选择性激活GPX4则能模拟BHB的保护效果。

在博来霉素诱导的小鼠IPF模型中，BHB治疗同样通过上调AECⅡ中GCLC表达、增强GPX4活性，有效减轻了肺组织铁死亡程度，最终改善了肺损伤和纤维化病理改变。这项研究不仅揭示了酮体代谢物调控铁死亡的新机制，更为开发基于BHB的IPF靶向治疗策略提供了重要理论依据。