环境镉暴露加剧糖尿病小鼠肾脏纤维化并减少肾脏脂质积累的机制研究

本研究针对环境镉(Cd)暴露对糖尿病个体肾毒性的空白，通过动物模型和细胞实验揭示低剂量Cd(50 ppm/10μM)通过激活TGF-β/SMAD信号通路加剧糖尿病肾脏纤维化，同时意外发现Cd抑制肾脏脂质沉积。成果为糖尿病患者的Cd暴露防护提供了重要依据，发表于《Lipids in Health and Disease》。

　　

在全球工业化进程加速的背景下，重金属镉(Cd)污染已成为不容忽视的环境健康威胁。这种难以降解的有毒物质通过食物链在人体内长期蓄积，尤其对肾脏造成显著损害。与此同时，糖尿病患病率呈爆炸式增长，约40%患者会发展为糖尿病肾病(DN)——这一全球公共卫生难题。然而令人惊讶的是，尽管已有大量关于Cd对健康人群肾毒性的研究，其对糖尿病患者的特殊影响却长期处于研究盲区。面对5.29亿糖尿病患者与普遍存在的Cd污染双重夹击，苏州大学的研究团队开展了一项开创性研究，揭示了环境剂量Cd暴露对糖尿病肾脏的特殊毒性机制。

研究人员采用高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型，给予50 ppm CdCl₂饮用水暴露18周；同时建立高葡萄糖(30 mM)培养的人肾小管上皮细胞(HK-2)模型，给予10μM CdCl₂处理。关键技术包括：qRT-PCR和Western blot检测纤维化及脂代谢相关分子；Masson和Oil Red O染色观察组织病理改变；ICP-MS测定肾脏Cd负荷；JC-1和DCFH-DA荧光探针评估线粒体功能。

研究结果

Cd对糖尿病肾脏纤维化的影响

通过Masson染色发现，Cd暴露使糖尿病小鼠肾脏胶原沉积面积增加2.3倍(P<0.001)，纤维连接蛋白(Fibronectin)表达上调1.8倍。机制研究表明，Cd特异性激活糖尿病肾脏中TGF-β1/SMAD3信号通路，使SMAD3磷酸化水平升高2.1倍，驱动上皮-间质转化(EMT)——表现为E-cadherin表达降低60%，α-SMA和Vimentin表达分别增加2.4倍和1.9倍。

Cd对肾脏脂代谢的调控

与预期相反，Cd使糖尿病肾脏脂滴减少40%(Oil Red O染色)，甘油三酯(TG)水平下降35%。分子机制显示，Cd抑制脂肪酸合成关键酶FASN和ACCα表达达50%，但同时 paradoxically 降低脂肪酸β-氧化关键分子PPARα和CPT1表达30-45%。

线粒体损伤机制

在HK-2细胞中，Cd使高葡萄糖诱导的活性氧(ROS)产生增加1.7倍，线粒体膜电位(JC-1绿/红荧光比)升高2.2倍，表明Cd加剧了糖尿病状态下的线粒体功能障碍。

研究结论与意义

这项研究首次揭示：环境相关剂量Cd通过"双刃剑"机制影响糖尿病肾脏——一方面通过TGF-β/SMAD3/EMT轴加剧纤维化进程，另一方面却抑制脂质蓄积。特别值得注意的是，Cd在糖尿病个体中表现出的肾毒性阈值(21.98 μg/g组织)远低于健康人群的安全限值(150-200 μg/g)，强烈提示糖尿病患者对Cd暴露具有特殊敏感性。

研究成果为制定糖尿病患者重金属暴露防护指南提供了实验依据，建议糖尿病患者应避免接触含Cd环境及食品。同时发现的Cd调控脂代谢新机制，为理解代谢性疾病与环境污染物互作开辟了新视角。论文中揭示的"低剂量Cd促纤维化却不促脂沉积"这一矛盾现象，将成为后续研究的重要切入点。