线粒体丙酮酸载体(MPC)通过调控糖酵解乙酰辅酶A生成差异性调控人多能干细胞命运决定

研究人员通过CRISPR文库靶向筛选661种线粒体蛋白，发现线粒体丙酮酸载体(MPC)是调控人多能干细胞(hPSC)自我更新和多能性的关键因子。MPC抑制可降低hPSC自我更新和内胚层分化能力，却促进中胚层分化，该过程通过调控糖酵解乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成实现，为干细胞命运调控提供了新靶点。

　　

线粒体作为细胞命运决定的关键细胞器，其在人多能干细胞(hPSC)命运转变中的作用机制尚不明确。研究团队创新性地构建了靶向661种线粒体蛋白的CRISPR文库，通过系统性筛选发现线粒体丙酮酸载体(mitochondrial pyruvate carrier, MPC)在hPSC自我更新和多能性维持中发挥核心调控作用。有趣的是，抑制MPC会呈现谱系特异性调控效应：显著削弱hPSC的自我更新能力和内胚层分化潜能，却意外促进中胚层定向分化，而对外胚层分化无显著影响。进一步机制研究表明，这种差异性调控效应源于MPC对糖酵解途径中关键代谢物乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成的精细调控。该发现不仅揭示了代谢重编程与干细胞命运决定之间的分子桥梁，更为再生医学领域提供了新的干预靶点。