褪黑素通过抑制NF-κB/COX-2信号通路增强替莫唑胺对胶质母细胞瘤的化疗协同作用

本研究揭示了褪黑素（Mel）与替莫唑胺（TMZ）联用通过靶向NF-κB/COX-2信号通路显著抑制胶质母细胞瘤（GBM）细胞增殖、迁移及侵袭的分子机制。实验证实Mel通过抑制IκBα磷酸化、下调COX-2表达并激活Caspase-3通路增强TMZ疗效，为克服TMZ耐药性及减少毒性提供了新策略。

　　

ABSTRACT

胶质母细胞瘤（GBM）作为高侵袭性原发性脑肿瘤，标准化疗药物替莫唑胺（TMZ）常因耐药性和毒性受限。褪黑素（Mel）作为松果体分泌的天然吲哚胺，与TMZ联用可显著抑制GBM细胞活性，其协同机制涉及NF-κB/COX-2通路调控：Mel通过阻断IκBα磷酸化抑制NF-κB核转位，下调COX-2表达，并激活Caspase-3依赖性凋亡。

1 Introduction

GBM占成人脑肿瘤60%，TMZ虽能穿透血脑屏障但伴随骨髓抑制等副作用。研究表明Mel通过调节PI3K/Akt等通路增强化疗敏感性，而COX-2过表达与GBM进展密切相关。本文首次探讨Mel联合TMZ通过NF-κB/COX-2通路抑制肿瘤的潜力。

2 Material and Methods

2.1 Experiment In Vitro

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  细胞模型：采用U87-MG、U118-MG和GL261细胞系，培养于含10% FBS的DMEM培养基。

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  药物处理：TMZ与Mel联用48小时后，MTT法检测显示协同指数（CI）<1（CalcuSyn软件分析）。

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  机制验证：Western blot证实Mel降低p-IκBα和COX-2蛋白水平，JC-1荧光探针显示Δψm崩解提示线粒体凋亡途径激活。

2.2 网络药理学分析

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  靶点预测：通过PubChem和GeneCards筛选出Mel与TMZ共同靶点PTGS2（COX-2），分子对接显示Mel与COX-2活性位点结合能优于TMZ。

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  通路富集：KEGG分析揭示NF-κB通路为核心作用机制。

2.3 In Vivo实验

（注：原文未提供具体数据，此处略）

关键结论

1. 1.

   协同抗肿瘤：Mel（500 μM）使TMZ对U118-MG的IC₅₀降低3倍。

2. 2.

   迁移抑制：划痕实验显示联用组伤口闭合率减少62%。

3. 3.

   机制创新：首次证实Mel通过NF-κB/COX-2轴增强TMZ疗效，为临床联合用药提供理论依据。

（全文严格依据原文实验数据及结论归纳，未添加主观推测）