综述：Cystatin F在中枢神经系统疾病中的关键作用

这篇综述深入探讨了胱抑素F(Cystatin F, Cys F)在中枢神经系统(CNS)疾病中的双重角色，系统梳理了其结构特征、细胞定位及在阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化(MS)等疾病中的调控机制。文章重点揭示了Cys F通过调节神经炎症、清除碎片和协调免疫反应参与疾病进程，并总结了靶向RIPK1通路、miRNA调控等7大治疗策略，为开发神经退行性疾病新型疗法提供了理论依据。

　　

Cystatin F结构功能

作为II型胱抑素家族成员，Cystatin F（Cys F）具有独特的结构特征：126个氨基酸组成的成熟蛋白含有特征性α螺旋和β折叠，通过C26-C63二硫键形成共价二聚体。其活性形式为单体，可强力抑制组织蛋白酶（Cathepsin）L/F/K/V，而二聚体需经溶酶体还原激活。糖基化修饰（Asn⁶²/Asn¹¹⁵）决定其细胞内定位——高甘露糖修饰引导溶酶体靶向，复杂糖链促进分泌。

中枢神经系统疾病中的多面角色

阿尔茨海默病(AD)

在Aβ病理阶段，Cys F通过二聚体形式（外周血单核细胞来源）直接结合Aβ，抑制小胶质细胞清除功能，加剧斑块沉积；而在tau病理早期，其单体通过TREM2协同作用减缓tau聚集，呈现神经保护性。性别差异显著：雌性AD模型中Cys F缺失导致溶酶体过载，雄性则主要表现为促炎效应。

多发性硬化(MS)

急性脱髓鞘期，Cys F通过抑制组织蛋白酶C（Cathepsin C）减轻炎症并促进髓鞘修复；慢性期则因ELAVL-1/miR-29a调控失衡导致表达下降，使Cathepsin C主导的炎症反应持续。

其他神经系统疾病

• 帕金森病(PD)：MLKL介导的坏死性凋亡途径上调Cys F，加剧α-突触核蛋白毒性

• 肌萎缩侧索硬化(ALS)：TDP-43蛋白病变模型中，皮质和脊髓小胶质细胞持续高表达

• 脑缺血损伤：A_2AR通过PKA/CREB和PKC/ERK1/2信号双向调控Cys F表达

• Aicardi-Goutières综合征(AGS)：年龄依赖性上调抑制T细胞毒性，缓解IFN-α介导的神经炎症

靶向治疗策略

7大干预方向已获 preclinical 证据支持：

1. RIPK1抑制剂（如Necrostatin-1s）降低AD模型Aβ负荷

2. miR-29a拮抗剂恢复MS慢性期Cys F表达

3. 坏死性凋亡抑制剂NSA改善PD运动功能

4. A_2AR激动剂CGS21680调控脑缺血后炎症反应

挑战与展望

Cys F的时空特异性表达模式、细胞类型选择性调控及递送系统优化仍是临床转化关键瓶颈。个性化调节其活性阶段（单体/二聚体）可能成为突破神经退行性疾病治疗的新范式。