镰状细胞病频发血管闭塞危象住院的遗传修饰因子：CTNNA2与METTL4基因的GWAS发现

本研究针对镰状细胞病(SCD)患者频发血管闭塞危象(VOC)住院的遗传机制展开探索。通过全基因组关联分析(GWAS)，研究人员在巴西多中心队列中发现CTNNA2和METTL4基因的9个显著SNP与VOC住院风险相关，为SCD疼痛管理的精准治疗提供新靶点。

　　

镰状细胞病(SCD)是一种由β-珠蛋白基因突变导致的遗传性血液疾病，患者因异常血红蛋白HbS聚合引发红细胞镰变，进而诱发血管闭塞危象(VOC)。这种反复发作的剧烈疼痛不仅严重影响患者生活质量，更是导致SCD患者住院和早逝的主要原因。尽管已知胎儿血红蛋白(HbF)水平和α-地中海贫血共病可调节VOC风险，但遗传因素对VOC频率的影响机制仍存在巨大认知空白。

为破解这一难题，圣保罗大学（Universidade de S?o Paulo）的研究团队领衔开展了突破性研究。通过对REDS-III巴西SCD队列中125例年度≥3次VOC住院患者与1670例对照的全基因组测序分析，研究人员首次发现CTNNA2和METTL4基因的遗传变异与频发VOC住院显著相关。这项发表于《Annals of Hematology》的研究，为理解SCD疼痛的分子机制提供了全新视角。

研究采用的关键技术包括：1)基于REDS-III巴西多中心队列(2,793例SS基因型患者)的临床数据采集；2)使用ENCORE平台进行全基因组关联分析(GWAS)；3)采用Saige Logistic Mixed Model校正人群分层和羟基脲治疗协变量；4)通过Q-Q图和曼哈顿图评估基因组膨胀因子和显著性阈值(5×10^-8)。

研究结果

临床特征分析

在1,965例HbSS患者中，70.4%的频发VOC患者接受羟基脲治疗（p<0.001），而性别、年龄和种族分布无显著差异。这提示药物治疗是影响住院频率的关键协变量。

GWAS发现

分析鉴定出9个达到基因组显著性的SNP：

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  8个位于CTNNA2基因（p=7.77×10^-9），该基因编码α-连环蛋白，参与细胞间粘附和慢性疼痛调节。

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  1个位于METTL4基因（p=3.39×10^-8），编码m⁶A RNA甲基转移酶，在缺氧条件下调控血管炎症反应。

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-8的显著性阈值'>

机制关联

CTNNA2的发现将神经元粘附与血管闭塞联系起来，其已知的慢性疼痛关联为SCD疼痛提供了新解释。METTL4则通过调节m⁶A修饰影响缺血组织的血管重建，可能改变VOC后的组织修复过程。

结论与意义

该研究首次揭示CTNNA2和METTL4作为SCD频发VOC的遗传风险因子，突破了传统HbF中心论的局限。CTNNA2关联提示神经-血管交互在VOC中的作用，而METTL4则指向RNA表观遗传调控的重要性。这些发现不仅为SCD分层治疗提供分子标志物，更为开发靶向粘附通路和RNA修饰的新型疗法开辟道路。未来研究需进一步阐明这些基因在血管内皮功能障碍和疼痛传导中的具体机制。