基于HLPA+STR技术的早期妊娠丢失染色体异常分析：揭示母体年龄与孕周对流产风险的独立影响

本研究针对早期妊娠丢失(EPL)的遗传病因学难题，采用高通量连接依赖探针扩增(HLPA)联合短串联重复序列(STR)技术，对1,328例流产组织进行回顾性分析。研究发现61.75%的EPL存在染色体异常，其中T16三体最常见；证实高龄(≥35岁)和孕周>8周是染色体异常的独立风险因素(OR分别为1.93和1.34)，为临床遗传咨询提供了高效、经济的筛查策略。

　　

生命的起始充满变数，约15-25%的妊娠会在早期戛然而止。这些被称为早期妊娠丢失(EPL)的现象背后，染色体异常扮演着关键角色，但传统检测方法如G显带核型分析存在细胞培养失败率高、分辨率有限等瓶颈。随着分子技术的发展，如何快速、准确地识别流产组织的遗传缺陷，成为辅助生殖领域亟待解决的难题。

安徽医科大学附属妇幼保健院医学遗传中心的研究团队在《Molecular Cytogenetics》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用高通量连接依赖探针扩增(HLPA)联合短串联重复序列(STR)技术，对1,340例EPL样本进行系统分析，不仅揭示了中国人群体中染色体异常的特征谱，更发现了影响流产风险的关键临床因素。这项研究为优化产前遗传诊断流程提供了重要循证依据。

关键技术方法

研究团队建立了多维度检测体系：(1)采集1,328例5-12周流产组织(绒毛88.63%/胎儿组织11.37%)及匹配母血样本；(2)使用CNVplex^?试剂盒进行HLPA检测，通过341个探针对24条染色体进行拷贝数分析；(3)采用17个STR位点鉴定母源污染、多倍体及单亲二倍体(UPD)；(4)通过多元逻辑回归分析母体年龄、孕周与流产史对染色体异常的影响。

主要研究发现

染色体异常全景图谱

在61.75%(820/1,328)的异常样本中，91.22%为数目异常，7.19%为结构异常，1.59%为嵌合体(≥30%)。三体综合征(Trisomy)占58.78%，其中T16出现频率最高(18.41%)，印证了"T16是最常见的致死性三体"这一国际共识。性染色体单体和三倍体分别以13.78%、12.93%的占比紧随其后。值得注意的是，研究首次通过HLPA+STR检出1例完整四倍体，填补了该技术在四倍体检测中的空白。

母体年龄的剂量效应

高龄孕妇(≥35岁)的胚胎染色体异常风险显著增高(72.73% vs 59.57%，p<0.001)，尤其T13、T15、T22三体的发生率较年轻组提升2-4倍。多元分析显示，高龄使异常风险增加93%(OR=1.93)，这与卵母细胞减数分裂错误随年龄累积的生物学机制相符。有趣的是，性染色体单体(XO)在年轻组更常见(9.30% vs 4.55%)，暗示父源减数分裂错误的主导作用。

孕周的关键窗口期

孕周>8周的流产组织染色体异常率更高(64.05% vs 57.97%)，主要体现在T13(2.90% vs 1.00%)和性染色体单体(11.10% vs 4.21%)的差异。研究首次发现孕周与异常类型的非线性关系：7-8周异常率低于5-6周和9-10周，11-12周又低于9-10周，这种"双峰分布"为探索胚胎选择压力提供了新线索。

突破性技术价值

与传统核型分析相比，HLPA+STR将检测周期从2周缩短至48小时，成本降低30%。研究证实其对于>10 Mb片段缺失/重复的检出灵敏度达100%，对三倍体、UPD等特殊异常的识别准确率与CMA相当。发现的45.76%缺失型CNV中，包括1p36缺失综合征、猫叫综合征等明确致病变异，为遗传咨询提供了直接证据。

结论与展望

这项研究确立了HLPA+STR作为EPL一线筛查工具的临床地位，其快速、经济、高效的特点特别适合基层医院推广。发现的高龄与孕周独立风险效应，将指导临床对≥35岁孕妇及孕9周后流产者优先进行遗传检测。未来需通过父母三方验证深入解析CNV的遗传起源，并探索低比例嵌合体(<30%)的临床意义。该成果为完善出生缺陷三级预防体系提供了重要技术支撑。