靶向递送BACE1 siRNA实现阿尔茨海默病的协同治疗：基于RVG29修饰纳米载体的突破性研究

研究团队针对阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与神经炎症的恶性循环，开发了RVG29肽修饰的树状聚合物纳米载体(PPR@siBACE1)，实现血脑屏障穿透和神经元/小胶质细胞双靶向，显著抑制BACE1表达并增强Aβ清除，为AD基因治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者数量预计将在2050年达到1.52亿。当前治疗手段仅能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。其核心病理特征——β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积，源于淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶1(BACE1)和γ-分泌酶的异常切割。尽管靶向Aβ的单抗药物已获批，但单纯清除现有Aβ难以逆转认知损伤，因为持续产生的Aβ与神经炎症形成恶性循环。更棘手的是，小胶质细胞作为大脑的"清道夫"，在AD中会从具有吞噬功能的DAM-1表型转化为促炎的DAM-2表型，进一步加剧神经损伤。

北京理工大学的研究团队在《Translational Neurodegeneration》发表创新成果，通过设计RVG29肽修饰的聚酰胺-胺树状聚合物纳米载体(PPR@siBACE1)，实现了siRNA的精准递送。该研究采用动态光散射和透射电镜表征纳米颗粒，建立体外血脑屏障模型评估穿透效率，通过免疫荧光和流式细胞术分析细胞摄取机制，并利用FAD4T转基因小鼠模型进行行为学测试和病理检测。

研究结果显示：1）材料表征证实PPR@siBACE1具有约100 nm的流体力学直径和球形形态，能在5:1质量比下完全包裹siRNA；2）体外实验显示RVG29通过nAChR受体促进内皮细胞和神经元摄取，而小胶质细胞主要通过非nAChR依赖的吞噬作用内吞纳米颗粒；3）体内分布实验表明修饰组脑部富集量是非修饰组的1.8倍，且特异性聚集在海马区；4）治疗组AD小鼠的BACE1 mRNA和蛋白水平分别下降52%，Aβ斑块减少，小胶质细胞复极化为DAM-1表型，空间记忆和新物体识别能力显著改善。

这项研究的意义在于：首次实现siRNA在神经元和小胶质细胞的双重靶向递送，通过同时抑制Aβ生成和增强清除能力打破病理循环。RVG29修饰的纳米载体为中枢神经系统药物递送提供了通用平台，其简化制备工艺（仅需混合即可载药）具有临床转化潜力。值得注意的是，研究也发现长期BACE1抑制可能影响神经调节素-1等底物加工，未来需优化给药方案以平衡疗效与安全性。该成果为AD的协同治疗开辟了新途径，相关策略可拓展至其他神经退行性疾病的基因治疗。