神经纤维瘤蛋白1(NF1)基因改变型乳腺癌的基因组学特征、功能机制与临床意义研究

来自中国的研究团队针对亚洲人群NF1基因体细胞突变特征不明的问题，整合GDPH(n=680)、TCGA和METABRIC多组学数据，揭示NF1突变乳腺癌存在高频TP53(72.5%)/PIK3CA(55.0%)共突变、高肿瘤突变负荷(TMB)及免疫治疗抵抗等特征，为精准治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，其在中国发病率持续攀升。这项研究聚焦于Ras/MAPK通路的关键守门员——神经纤维瘤蛋白1(NF1)基因，该肿瘤抑制因子在亚洲人群中的突变图谱长期缺乏系统研究。通过整合广东省人民医院(GDPH)680例中国患者队列与国际TCGA、METABRIC数据库的多维数据，科研人员首次揭示：中国队列NF1突变率达5.9%，显著高于西方人群(TCGA 2.80%)，其中41%为功能丧失型截短突变，且与TP53(72.5%)和PIK3CA(55.0%)突变存在显著共现现象。

深入分析显示，NF1缺陷型肿瘤具有独特的基因组特征：不仅表现出更高的肿瘤突变负荷(TMB)，还伴随DNA损伤修复和染色质重塑通路的协同异常。临床随访数据敲响警钟——METABRIC队列中NF1突变患者生存期明显缩短(风险比HR=0.747，p=0.0165)。更引人注目的是，小鼠模型证实NF1缺失会导致肿瘤微环境"冷化"，表现为代谢重编程异常、T细胞功能耗竭，最终导致抗PD-1免疫治疗失效。这些发现不仅填补了亚洲人群NF1突变谱的空白，更揭示了该基因通过调控"基因组稳定性-代谢-免疫"三重网络影响乳腺癌进展的新机制，为开发针对NF1缺陷型肿瘤的联合治疗策略提供了理论依据。