长链非编码RNA EMSLR通过调控c-MYC-GLUT1通路影响子宫内膜癌进展及双硫死亡的新机制

本研究揭示了lncRNA EMSLR在子宫内膜癌(EC)中的关键作用。研究人员通过生物信息学分析和功能实验证实，EMSLR通过调控c-MYC-GLUT1通路促进EC细胞增殖并抑制葡萄糖剥夺诱导的双硫死亡(disulfidptosis)。该发现为EC治疗提供了新的潜在靶点，特别针对晚期/复发EC患者的治疗策略开发具有重要意义。

　　

子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)作为最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率持续上升。尽管早期EC患者预后较好，但晚期(III/IV期)患者的5年生存率仅为48%和15%，复发/转移患者的生存期更是不足15个月。这种严峻的临床现状亟需新的治疗靶点和策略。近年来，一种新型细胞死亡方式——双硫死亡(disulfidptosis)引起了研究人员的广泛关注。这种由二硫键应激导致的特殊死亡方式不同于传统的凋亡和铁死亡，不能被已知的细胞死亡抑制剂所阻断，为癌症治疗提供了全新思路。

上海交通大学医学院附属第六人民医院的研究团队在《Cancer Gene Therapy》发表重要研究成果。通过TCGA数据库的生物信息学分析，研究人员首先鉴定出12个与双硫死亡相关的lncRNA并构建预后预测模型，其中E2F1 mRNA稳定lncRNA(EMSLR)表现尤为突出。实验证实EMSLR在EC组织中高表达且与不良预后相关。进一步研究发现，EMSLR通过调控c-MYC的核转位和表达水平，影响葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，从而调节EC细胞的葡萄糖摄取和NADPH生成。在葡萄糖剥夺条件下，EMSLR敲低显著增加细胞死亡和细胞骨架崩溃，而过表达则具有保护作用。这些发现不仅揭示了EMSLR在EC进展中的关键作用，更为靶向双硫死亡的EC治疗提供了理论依据。

研究采用了多种关键技术方法：从TCGA数据库获取EC患者的临床信息和表达谱；通过Pearson相关分析和Cox回归筛选双硫死亡相关lncRNA；使用组织芯片和临床样本进行验证；采用免疫组化(IHC)和原位杂交(ISH)检测蛋白和lncRNA表达；通过F-actin染色和细胞死亡染色观察细胞骨架和死亡情况；利用葡萄糖消耗实验和NADP⁺/NADPH检测分析代谢变化；进行细胞增殖实验和裸鼠移植瘤实验验证功能。

研究结果部分：

1. 1.

   双硫死亡相关lncRNA的鉴定及风险特征构建

   通过TCGA数据分析鉴定出1405个与双硫死亡相关的lncRNA，最终筛选出12个关键lncRNA构建预后模型。该模型在训练组、测试组和整体队列中均显示出良好的预测能力，其中EMSLR作为风险因子表现突出。

2. 2.

   EMSLR促进EC细胞增殖

   体外和体内实验证实，敲低EMSLR显著抑制EC细胞增殖，而过表达则促进细胞生长。此外，EMSLR高表达还与紫杉醇耐药相关。

3. 3.

   EMSLR参与葡萄糖剥夺诱导的双硫死亡

   在葡萄糖限制条件下，EMSLR敲低导致细胞骨架崩溃和死亡增加，而过表达则具有保护作用。双硫死亡抑制剂2-ME可逆转这种效应。机制上，EMSLR与磷酸戊糖途径(PPP)相关酶表达显著相关，并能调节葡萄糖摄取和NADP⁺/NADPH比值。

4. 4.

   EMSLR通过GLUT1调控EC进展和双硫死亡

   研究发现EMSLR与GLUT1表达正相关。GLUT1抑制剂BAY876抑制EC细胞活力，而EMSLR过表达可抵消这种抑制效应。在葡萄糖剥夺条件下，EMSLR通过调节GLUT1影响细胞死亡和骨架形态。

5. 5.

   EMSLR通过c-MYC-GLUT1通路发挥作用

   GSEA分析显示EMSLR与c-MYC通路显著相关。实验证实EMSLR调节c-MYC表达和核转位，进而影响GLUT1表达。c-MYC过表达可逆转EMSLR敲低对EC细胞增殖和双硫死亡的抑制作用。

这项研究首次系统阐明了EMSLR在EC中的功能机制，证实其通过c-MYC-GLUT1通路调控EC进展和双硫死亡。这些发现不仅丰富了EC发生发展的分子机制认识，更重要的是为开发靶向双硫死亡的治疗策略提供了新思路。特别是针对晚期和耐药EC患者，靶向EMSLR或其下游通路可能成为改善预后的有效手段。研究采用的生物信息学分析与实验验证相结合的策略，也为lncRNA功能研究提供了范式。未来需要进一步探索EMSLR调控c-MYC的具体分子机制，以及靶向该通路的治疗潜力。