揭示白质纤维束与精神疾病因果关系的孟德尔随机化研究

本研究通过双向孟德尔随机化分析，首次系统揭示了21种白质纤维束(WMTs)的扩散张量成像(DTI)参数与10种精神疾病间的因果关联。研究发现FXST径向扩散率(RD)升高使PTSD风险增加8.3%，而各向异性模式(MO)增强可使Tourette综合征风险降低71.4%。研究为精神疾病的生物标志物开发提供了新靶点。

　　

精神疾病是全球重大公共卫生挑战，世界卫生组织数据显示8种精神疾病位列全球疾病负担前25位。尽管既往研究表明白质纤维束(WMTs)与精神疾病密切相关，但二者间的因果关系始终未能阐明。传统观察性研究受药物、环境等混杂因素干扰，而扩散张量成像(DTI)研究又过度依赖各向异性分数(FA)单一参数，严重制约了DTI技术在精神疾病领域的应用突破。

西安交通大学第一附属医院的研究团队在《Communications Biology》发表重要成果，通过双向孟德尔随机化(MR)分析，首次系统揭示了WMTs微观结构与10种精神疾病的因果关联。研究创新性地整合了五种DTI参数(FA、MD、AD、RD、MO)，分析33万人的GWAS数据，发现WMTs改变可使8种精神疾病风险变化2.2%-71.4%，其中酒精使用障碍(AUD)还会反向导致WMTs异常。

研究采用三大关键技术：1)基于UK Biobank的33万人DTI-GWAS数据；2)双向孟德尔随机化分析框架；3)多参数验证体系(包括FDR校正、多变量MR和FinnGen数据库验证)。通过严格筛选1376个工具变量，研究克服了样本重叠和群体分层等关键方法学挑战。

【主要发现】

1. 1.

   边缘系统纤维的因果效应：

   研究发现穹窿/终纹(FXST)的各向异性模式(MO)改变与多种精神疾病显著相关。MO每增加1个标准差(s.d.)可使双相障碍(BD)风险降低33.4%(OR=0.666)，而穹窿(FX)MO升高则使注意力缺陷多动障碍(ADHD)风险增加31.3%。

2. 2.

   PTSD的广泛白质异常：

   研究揭示创伤后应激障碍(PTSD)与7个WMTs存在因果关联。其中扣带回海马束(CGH)的RD每增加1 s.d.使PTSD风险升高5.0%，而胼胝体压部(SCC)FA增加可降低风险2.2%。

3. 3.

   物质滥用障碍的双向关联：

   酒精使用障碍(AUD)与胼胝体膝部(GCC)呈现双向因果：IFO的轴向扩散率(AD)增加可降低7.9%的AUD风险，反之AUD又会导致扣带回束(CGC)FA降低24.6%。

4. 4.

   验证与敏感性分析：

   通过FinnGen数据库验证，FX-MO与ADHD的关联得到重复(OR=1.806)。多变量MR显示FXST_RD与PTSD的关联保持稳健(OR=1.063)。

【研究意义】

该研究突破性地建立了WMTs微观结构与精神疾病的因果图谱，提出三类关键病理模式：1)边缘系统纤维发育异常；2)长程联络纤维成熟障碍；3)胼胝体加速老化。特别是发现MO参数可能指示纤维复杂度的丧失，为精神疾病提供了新的影像学生物标志物。研究为精神疾病的早期诊断和靶向干预提供了重要理论依据，相关成果已申请中国国家重点研发计划支持。