基于蜂毒肽的聚合物囊泡纳米结构设计：通过诱导溶酶体破裂实现抗癌治疗

本研究创新性开发了人血清白蛋白(HSA)修饰的PLLA-Cys-蜂毒肽纳米颗粒(PMH NPs)，通过聚合物囊泡(polymersomes)封装技术解决蜂毒肽(melittin)系统给药的溶血毒性问题。该递送系统兼具SPARC受体靶向性和谷胱甘肽(GSH)响应性释放特性，通过增强渗透滞留(EPR)效应实现肿瘤靶向蓄积，并诱导溶酶体破裂发挥抗癌作用，为生物活性肽的临床转化提供新策略。

　　

Highlight

蜂毒肽作为源自蜜蜂毒液的天然溶细胞肽，因其对癌症和关节炎等疾病的显著疗效备受关注。其N端疏水、C端亲水且带正电的特性，使其能通过"桶板机制"(barrel-stave)在细胞膜上形成孔道，或通过"地毯机制"(carpet mechanism)诱导细胞裂解。此外，蜂毒肽不仅能抑制肿瘤生长，还能促进溶酶体逃逸并破坏核因子-κB(NF-κB)通路，克服肿瘤耐药性。然而其非特异性溶血活性和体内快速清除限制了临床应用。

Materials

实验材料包括：三乙胺、人血清白蛋白(HSA)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)等购自Sigma-Aldrich；聚乳酸-NHS(PLLA-NHS)购自瑞熙生物；2-吡啶二硫乙胺盐酸盐购自MedChemExpress；C端修饰半胱氨酸的蜂毒肽(Cys-melittin)由韩国PEPTRON公司提供。

Characterization of PM NPs and PMH NP

通过在蜂毒肽C端引入半胱氨酸，使其可被谷胱甘肽(GSH)特异性切割。疏水性PLLA与亲水性蜂毒肽缀合形成的两亲性聚合物可自组装成聚合物囊泡。透射电镜显示这些囊泡呈典型空心球结构，动态光散射测得粒径约120nm。HSA修饰显著降低溶血活性（从35%降至5%），并增强SPARC受体阳性细胞的摄取效率（4T1细胞摄取量是MCF-7细胞的2.3倍）。

Conclusion

该研究成功构建了基于蜂毒肽的聚合物囊泡递送系统。HSA修饰通过屏蔽蜂毒肽暴露降低溶血毒性，同时借助SPARC受体介导的内吞作用增强肿瘤靶向性。体内实验证实其通过EPR效应在肿瘤部位富集，并在溶酶体酸性环境中触发GSH响应性释放，最终诱导溶酶体破裂发挥抗癌作用。