AhR表达下调通过增强IFN-γ产生和抑制免疫检查点上调驱动白癜风发病机制

本研究首次系统揭示了白癜风患者外周血T细胞中AhR表达下调与IFN-γ异常升高、免疫检查点分子（PD-1/TIM-3/BTLA）表达受损的关联机制，证实AhR激动剂tapinarof可剂量依赖性抑制IFN-γ+ T细胞频率（最高降低55%），为靶向调控Kyn-AhR轴恢复免疫稳态提供了新治疗策略。

　　

在皮肤科领域，白癜风始终是个令人困惑的谜题——这种以皮肤色素脱失为特征的疾病，看似"风平浪静"的皮损下却暗藏着免疫系统的"暴动"。近年研究发现，干扰素-γ(IFN-γ)如同"暴动指挥官"，驱动CD8⁺ T细胞对黑色素细胞展开"自杀式攻击"。更棘手的是，针对其他自身免疫病有效的IL-17A阻断疗法，在白癜风中不仅无效，还可能加重病情。这些矛盾现象暗示，我们可能忽略了某个关键的"免疫调解员"。

比利时根特大学医院皮肤科的研究团队将目光投向了芳烃受体(AhR)——这个被称为"皮肤和平卫士"的转录因子。既往研究显示，AhR能通过色氨酸(Kyn)-AhR信号轴"安抚"过度活跃的T细胞：既抑制IFN-γ的"暴脾气"，又维持PD-1等免疫检查点的"纪律约束"。但在白癜风中，这条重要通路是否失灵？能否通过药物"重启"AhR功能来恢复免疫平衡？这些问题成为本研究的关键突破口。

研究人员建立了186例非节段型白癜风患者和56例对照的队列，采用多维度分析策略：通过流式细胞术精确量化T细胞亚群AhR表达（MFI值），ELISA检测血清色氨酸(Trp)/Kyn水平，Luminex多重检测技术分析可溶性免疫检查点分子，并结合临床活动度评分（VDIS+VDAS/mVIDA）进行关联分析。体外实验采用AhR激动剂tapinarof处理PBMCs，观察其对IFN-γ⁺ T细胞的调控作用。

AhR表达特征揭示疾病活动标志

流式分析显示，白癜风患者CD8⁺ T细胞的AhR表达显著低于对照组（p=0.003），这种差异在活动期患者中更为明显。Th17细胞的AhR表达可有效区分疾病活动状态（AUC=0.710），其预测敏感性达43.48%，特异性高达91.18%。值得注意的是，AhR在Th1细胞的表达下降更为显著，导致患者出现独特的Th17/Th1 AhR表达比例失衡（1.6 vs 1.4，p=0.003）。

免疫调控网络失衡的关键证据

AhR表达与IFN-γ产生呈现惊人的"镜像关系"：在患者中，CD8⁺ T细胞AhR表达与IFN-γ⁺细胞频率呈负相关（r=-0.376），而在健康人中却呈正相关。这种"极性反转"提示白癜风存在AhR信号通路的功能性缺陷。更引人注目的是，AhR表达与PBMC培养上清中的可溶性检查点分子sBTLA、sPD-1、sTIM-3水平呈显著正相关，揭示AhR可能是维持检查点表达的"总开关"。

色氨酸代谢的补偿与失效

活动期患者的Kyn/Trp比值显著升高（p=0.048），反映IDO1酶活性代偿性增强。但矛盾的是，升高的Kyn未能发挥应有的免疫抑制作用——AhR表达不足使这些代谢产物成为"无的之矢"。这种"配体-受体错配"现象解释了为何白癜风患者虽有Kyn积累，仍无法遏制IFN-γ的过度产生。

药物干预验证治疗潜力

体外实验显示，AhR激动剂tapinarof能以剂量依赖方式抑制IFN-γ⁺ T细胞生成：1μM浓度即可降低55%（p<0.05），3μM时仍保持47%的抑制效果。这种调控具有快速起效特点，与AhR直接抑制STAT1信号通路的机制相符。相比之下，检查点分子的上调需要更长时间的AhR激活，提示临床治疗可能需要分阶段评估疗效。

这项研究构建了"AhR低表达→IFN-γ失控→检查点抑制不足→黑色素细胞损伤"的完整病理链条，为理解白癜风免疫失衡提供了新范式。特别有价值的是发现AhR表达水平可作为疾病活动度的生物标志物，而Th17/Th1 AhR表达比例的改变解释了为何IL-17A阻断会适得其反——这实际加剧了Th1极化。研究还开创性地将可溶性检查点分子纳入评估体系，揭示sBTLA等可能是AhR功能的重要下游指标。

从治疗角度看，tapinarof等AhR激动剂展现出"一石三鸟"的优势：即时抑制IFN-γ、逐步恢复检查点功能、维持保护性IL-17A活性。这种多靶点调控特性使其比单抗类药物更具应用前景。鉴于tapinarof已在银屑病和特应性皮炎获批，其治疗白癜风的临床转化将具有显著可行性。未来研究需要明确AhR表达下调的始动因素，以及局部用药能否影响皮肤驻留记忆T细胞的长期平衡。