基因-环境互作在多基因风险评分模型中的应用：解析肥胖相关复杂性状的遗传调控机制

本研究针对基因-环境互作(GxE)在复杂疾病预测中的关键问题，创新性地开发GxEprs模型并应用于UK Biobank队列。通过分析13种肥胖相关性状（包括BMI、WHR等定量性状和CAD、DIAB等疾病），首次发现酒精摄入(PALC)和吸烟(SMK)显著调节肥胖相关性状的遗传效应，其中PC1复合环境变量解释0.1-0.9%的表型变异。该研究为精准医学提供了新型GxE整合分析框架。

　　

在现代医学研究中，肥胖及其相关疾病已成为全球性健康挑战。传统研究多聚焦于遗传因素或环境因素的独立作用，却忽视了基因与环境之间复杂的交互影响。这种认知局限导致疾病预测模型存在"丢失遗传力"问题——即已知遗传变异无法完全解释表型变异的现象。更棘手的是，现有整合基因-环境互作(GxE)的多基因风险评分(PRS)模型常出现假阳性信号和模型误设等问题，严重制约了其在精准医学中的应用。

为突破这一瓶颈，澳大利亚阿德莱德大学（University of Adelaide）的Dovini Jayasinghe等研究者开发了新型GxEprs模型，通过对英国生物银行(UK Biobank)28万余人的基因组数据进行分析，系统探索了13种肥胖相关性状的GxE互作模式。这项开创性工作发表在《Journal of Human Genetics》，为复杂疾病的精准预测提供了新范式。

研究采用三阶段分析策略：首先对单个环境变量进行独立分析，继而构建复合环境变量，最后通过逐步回归整合多环境因素。关键技术包括：基于HapMap3 SNP的质控流程、8:2样本拆分策略（231,034人发现集/57,758人验证集）、GWEIS全基因组互作扫描，以及针对定量性状(GxEprs_QT)和二元性状(GxEprs_BT)的专用模型。特别采用Bonferroni校正（显著性阈值0.0005）和置换检验控制假阳性。

【Phase I：单独环境变量分析】

定量性状分析显示，酒精摄入(PALC)显著调节所有肥胖相关性状（BMI、WHR、WC、BF）的遗传效应，回归系数达0.15-0.30（p<0.0005）。吸烟(SMK)则特异性影响BMI和体脂率(BF)的遗传表达。如图1所示，这些互作效应虽仅解释0.1-0.8%的表型变异，但模型整体预测精度提升显著（BMI的R²达50%）。相比之下，二元性状如高血压(HYP)、糖尿病(DIAB)等未检出显著GxE信号，可能与发病率样本量限制有关。

【Phase II：复合环境变量分析】

通过主成分分析构建的加权复合变量PC1展现出强大解释力，能同时捕获多个肥胖性状的GxE效应（p<0.002）。如图3所示，PC1对环境因素的加权整合使模型R²提升0.9%，显著优于简单加和变量(sum_dir)。这一发现证实环境因素间存在协同效应，需通过数据驱动方式确定最优权重。

【Phase III：多环境变量整合】

逐步回归揭示出更复杂的互作网络：体育活动(PA)可调节BMI和WC的遗传效应，而神经质评分(NS)与腰围(WC)互作影响疝气(HERN)风险。图6突出显示卒中(STRO)风险受WHR强烈调节（β=0.41, p=6.62×10^-4），暗示中心性肥胖是该疾病的独立修饰因子。值得注意的是，年龄和性别等混杂因素解释大部分表型变异，强调控制基础变量的必要性。

这项研究通过创新性方法学设计，首次系统证实生活方式因素可显著修饰肥胖相关性状的遗传表达。虽然GxE组分解释的绝对变异较小，但在极端环境暴露下可能产生临床级效应。研究发现酒精和吸烟是关键的遗传效应调节因子，为针对性干预提供分子依据。方法学上，PC1加权策略和逐步回归框架有效解决了环境共线性问题，其AUC达70%以上（如CAD、DIAB等），展现临床转化潜力。

研究也存在若干局限：二元性状统计效能不足、样本限于欧洲血统、以及潜在模型误设（如DIAB/PALC分析的λ=1.226）。未来需扩大种族多样性样本，开发更稳健的GxE检测算法。从转化医学视角，这项工作迈出了环境响应型PRS开发的关键一步，通过识别可修饰的遗传风险群体，为"基因知情"的精准预防策略奠定基础。当临床医生能同时考量患者的遗传风险和生活方式暴露时，或将开启慢性病防控的新纪元。