揭示克唑替尼通过促进巨核细胞分化改善骨髓增生异常肿瘤血小板减少症的作用机制

本研究针对骨髓增生异常肿瘤(MDS)相关血小板减少症治疗选择有限的临床难题，通过化学生物学方法筛选发现已获批抗癌药物克唑替尼(crizotinib)能有效诱导巨核细胞(MK)成熟。研究证实该药物通过靶向Aurora激酶而非其经典靶点ALK/ROS1/c-MET，显著提升MDS模型小鼠和患者来源巨核细胞的多倍体化水平，并成功改善临床前模型的血小板减少症状。该发现为药物重定位提供了新思路，为改善MDS患者生活质量提供了创新治疗策略。

　　

在血液系统疾病领域，骨髓增生异常肿瘤(MDS)患者常面临血小板减少症的困扰，这不仅增加出血风险，更严重影响患者生活质量。当前治疗主要依赖血小板输注或促血小板生成素(TPO)受体激动剂，但前者效果短暂且可能引发免疫反应，后者存在诱发急性髓系白血病(AML)的风险。面对这一临床困境，东京大学药学生命科学研究科（Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences）的研究团队Hiroki Kobayashi等开展了一项突破性研究，发现抗肿瘤药物克唑替尼能通过独特机制促进巨核细胞成熟，相关成果发表在《Leukemia》期刊。

研究团队运用多学科技术手段展开探索：通过流式细胞术分析MDS模型小鼠骨髓巨核细胞的多倍体化和细胞大小；采用体外培养系统评估造血干细胞(HSPCs)分化潜能；利用激酶抑制剂筛选平台鉴定克唑替尼的作用靶点；结合临床样本RNA测序分析MDS患者基因表达特征；最后通过动物实验验证药物对血小板计数的改善效果。

MDS小鼠模型揭示巨核细胞成熟缺陷

研究发现携带CBL^ΔEB/9/RUNX1^S291fs突变的MDS模型小鼠表现出显著血小板减少，其骨髓巨核细胞呈现多倍体化水平降低和细胞体积缩小特征。流式分析显示巨核细胞祖细胞(MKPs)扩增而巨核-红系祖细胞(MEPs)减少，证实成熟障碍是血小板减少的主因。

体外筛选发现克唑替尼的促分化作用

建立MDS小鼠HSPCs体外培养系统后，研究人员发现克唑替尼能显著提升突变型巨核细胞的多倍体化水平（16N以上细胞增加3.5倍）。进一步实验证实该药物通过促进前血小板形成，增强功能性血小板生成能力。

靶点机制解析突破传统认知

通过激酶谱分析和抑制剂对比实验，发现克唑替尼通过抑制Aurora A/B激酶而非其经典靶点ALK/ROS1/c-MET发挥作用。该药物通过下调Aurora A介导的PLK1 T210磷酸化，破坏细胞周期调控，促使巨核细胞转向多倍体化途径。

临床样本验证转化价值

对58例MDS患者骨髓样本的分析显示，血小板减少患者CD34⁺细胞中"AURKA激活"和"PLK1调控"等细胞周期相关通路显著富集。克唑替尼处理可逆转患者来源巨核细胞的成熟缺陷，动物实验证实其能提升血小板计数约2倍而不影响其他血细胞。

这项研究首次阐明细胞周期调控异常与MDS血小板减少的关联，为临床治疗提供了新思路。克唑替尼作为已获批药物，其安全性数据可加速临床转化进程。特别值得注意的是，该药物对非原始细胞增多型MDS患者可能更具针对性，因其基因表达特征与Aurora/PLK1通路激活高度相关。研究同时提出"短暂激酶抑制"的治疗理念，通过优化给药方案可平衡疗效与安全性，为其他血液疾病治疗提供借鉴。未来需开展临床试验验证其在人体内的药效动力学特征，并探索与其他药物的联合治疗潜力。