重编程细胞因子受体编码拓展T细胞命运图谱：合成信号引导抗肿瘤免疫新策略

本研究通过创新性构建正交细胞因子受体平台，成功将非天然受体配对引入T细胞信号系统，揭示了γc受体作为信号枢纽的扩展潜力。斯坦福大学团队利用合成生物学手段，使T细胞获得吞噬功能（oGCSFR）或干性维持能力（o22R），并在黑色素瘤和血液肿瘤模型中证实其显著增强过继性T细胞疗法（ACT）疗效。该研究发表于《Nature》，为肿瘤免疫治疗提供了超越天然细胞因子的工程化解决方案。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，T细胞功能衰竭和有限的持久性始终是制约疗效的关键瓶颈。尽管IL-2等细胞因子能激活T细胞，但其毒副作用和单一作用模式限制了临床应用。更令人困扰的是，自然界仅约4%的细胞因子受体在T细胞上天然表达，大量潜在信号通路尚未被开发利用。这一现状促使科学家思考：能否突破进化限制，重新编程T细胞的受体语言？

斯坦福大学医学院K. Christopher Garcia团队在《Nature》发表的研究给出了肯定答案。研究人员构建了革命性的正交细胞因子受体平台，通过将γ_c（common γ chain）受体与非天然伙伴配对，成功拓展了T细胞的信号词典。这项研究不仅发现了诱导T细胞获得吞噬功能的合成受体（oGCSFR），还鉴定出能抵抗耗竭的干细胞样T细胞（o22R），为下一代免疫疗法提供了全新工具。

关键技术包括：1）构建正交IL-2/受体系统实现特异性信号激活；2）利用B16F10黑色素瘤和NALM6白血病模型评估体内疗效；3）单细胞转录组测序解析T细胞命运转变；4）染色质可及性分析揭示表观遗传重编程机制。实验所用T细胞来源于C57BL/6小鼠和健康供体外周血单核细胞。

Signal profiles of orthogonal receptors

通过替换IL-2Rβ胞内域，研究团队系统测试了12类受体嵌合体。其中o22R展现出独特的STAT1/3/4/5多重激活特性，而oGCSFR主要触发STAT3信号——这两种非天然受体在T细胞中本不表达。RNA-seq证实合成受体能部分模拟天然细胞因子的转录特征，但产生更特异的基因表达谱。

Synthetic signals in T cell therapy

在黑色素瘤模型中，携带o22R的pmel-1 T细胞实现37.5%的完全缓解率，显著优于传统IL-2疗法。单细胞分析揭示o22R组富集干细胞样记忆T细胞（T_SCM），其TCF7⁺BACH2⁺特征与持久抗肿瘤活性相关。

Divergent cell fates through synthetic receptors

oGCSFR诱导的T细胞表现出惊人的可塑性：39%获得粒细胞标志Gr-1⁺，并能高效吞噬大肠杆菌和李斯特菌。这种"T-髓系"杂交细胞同时保留CD8⁺ T细胞杀伤功能，在抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）实验中表现优异。

Epigenetic reprogramming

ATAC-seq显示ho22R T细胞的染色质开放区域显著富集AP-1和BACH2结合基序，而耗竭相关基因TOX的可及性降低。这种表观遗传特征与其在实体瘤中72.6倍的扩增优势直接相关。

这项研究突破了天然免疫系统的进化限制，证明合成受体配对能解锁T细胞的全新功能状态。特别是oGCSFR诱导的髓系转化，为联合抗体疗法提供了新思路；而o22R维持的干细胞特性，解决了过继性T细胞治疗（ACT）中持久性不足的难题。更深远的意义在于，该平台为精准调控免疫细胞命运提供了通用工具，其设计原理可扩展至其他治疗领域。正如研究者所言："我们正在编写免疫细胞的第二套遗传密码"。