雌二醇通过多机制抑制铁死亡和急性肾损伤：揭示性别差异的分子基础

这篇开创性研究揭示了17β-雌二醇（17β-E2）通过非基因组（自由基捕获抗氧化）和基因组（ESR1依赖）双重机制，在女性肾小管中建立抗铁死亡（ferroptosis）状态。研究发现羟基雌二醇衍生物（2OH-E2）作为强效自由基捕获剂（RTA），经FSP1再生循环，显著降低男性小鼠AKI（急性肾损伤）易感性；同时发现ESR1通过抑制促铁死亡的醚脂质通路（AGPS/FAR1）和激活抗铁死亡的氢过硫化物系统（GSSH），形成性别特异性肾保护机制。

　　

雌二醇的多重功能抑制铁死亡与急性肾损伤

17β-雌二醇在女性肾小管中建立抗铁死亡状态

临床数据显示女性肾脏对急性肾损伤（AKI）具有显著抵抗性，这一现象与急性肾小管坏死（ATN）中铁死亡（ferroptosis）的性别差异密切相关。通过缺血再灌注损伤（IRI）模型，研究发现雄性小鼠肾小管表现出典型的铁死亡级联传播，而雌性小管则完全抵抗该过程。值得注意的是，铁死亡抑制剂Fer-1仅对雄性小管有效，暗示雌性体内存在内源性保护机制。

非基因组抗铁死亡机制：羟基雌二醇的RTA活性

实验证实17β-E2及其衍生物2OH-E2能直接抑制RSL3诱导的铁死亡。FENIX assays显示2OH-E2具有与经典RTA相当的活性（k_inh≈10⁴ M^-1s^-1），而LC-MS检测发现雌性肾小管中2OH-E2含量显著富集（较血浆高100倍）。外源性2OH-E2可保护雄性小鼠免受IRI损伤，而卵巢切除（OVX）则使雌性小鼠丧失保护作用。有趣的是，2OH-E2通过酚羟基捕获脂质自由基，而非铁螯合作用发挥保护功能。

FSP1再生羟基雌二醇的抗氧化循环

研究发现FSP1（AIFM2编码）能通过NADPH依赖途径再生氧化的羟基雌二醇，类似其对辅酶Q10的再生作用。CRISPR敲除AIFM2使HT1080细胞对2OH-E2的剂量需求增加3倍，但整体动物实验中FSP1缺陷雌鼠仍保持AKI抵抗性。Western blot揭示雄性小管FSP1表达反而更高，且OVX后雌性FSP1上调，表明存在代偿机制。进一步研究发现FSP1缺陷小管中硫氧还蛋白系统（TRX/PRX1）上调，而硫氧还蛋白还原酶抑制剂FTC可特异性诱导其铁死亡。

基因组调控：ESR1依赖的性别二态性

ESR1缺陷雌鼠小管表现出铁死亡敏感性增加，伴随羟基雌二醇水平消失和FSP1代偿性上调。机制上，ESR1通过双重途径发挥作用：

1. 抑制促铁死亡的醚脂质通路：雄性小管高表达AGPS/FAR1/ACSL4，促进醚磷脂合成；而ESR1抑制该通路直至绝经后。人类肾活检显示绝经后女性近端小管AGPS表达与男性相当。

2. 激活抗铁死亡的氢过硫化物系统：雌性小管中GSSH水平显著高于雄性，而ETHE1（氢过硫化物降解酶）在雄性中高表达。外源GSSSG可保护雄性小管，CSE（CTH编码）敲除则使雌鼠丧失保护。

临床转化价值

该研究首次阐明：

• 羟基雌二醇衍生物可作为新型RTA药物开发靶点

• 绝经后女性AKI风险增加与醚脂质通路激活相关

• 性别特异性治疗策略（如靶向AGPS或FSP1）具有临床潜力

讨论与展望

研究揭示了从1988年铁剂毒性性别差异现象到现代铁死亡理论的机制传承。值得注意的是，FSP1在铁死亡敏感组织中表达反而更高的悖论，提示抗铁死亡系统的动态平衡。未来研究需关注：

• 羟基雌二醇在其它器官保护中的作用

• 绝经期激素治疗对肾保护的临床价值

• 醚脂质通路抑制剂在移植医学中的应用

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非文献支持内容）