MRP4缺失通过激活cAMP-CREB-CRTC2轴驱动脂代谢紊乱与脂肪组织炎症

本文揭示了多药耐药相关蛋白4（MRP4/ABCC4）在脂肪组织稳态中的关键作用。研究发现，MRP4?/?小鼠在高脂高糖（HFHS）饮食下表现出显著的代谢紊乱，包括肥胖、胰岛素抵抗和脂肪组织纤维化。机制上，MRP4缺失导致细胞内cAMP蓄积，激活CREB-CRTC2信号通路，进而促进脂生成（lipogenesis）和炎症因子表达。该研究为肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

MRP4缺陷通过cAMP-CREB-CRTC2信号轴激活，驱动脂肪组织功能障碍与代谢紊乱

Key findings

MRP4^?/?小鼠即使普通饮食也比野生型（WT）增重更显著。高脂高糖（HFHS）饮食条件下，这些小鼠表现出更严重的代谢异常：血糖和胆固醇升高、脂肪堆积、脂肪细胞肥大、瘦素水平异常，同时伴随胰岛素分泌缺陷、葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性下降。体成分分析显示其脂肪量更高、瘦体重更低且水潴留增加。MRP4^?/?小鼠活动量减少，能量消耗模式改变，附睾脂肪组织（EA）中成脂基因、纤维化标记物和促炎因子表达上调。组织学分析证实炎症和纤维化存在。升高的cAMP水平与磷酸化CREB（P-CREB）、CRTC2蛋白表达增加，共同指向cAMP-CREB-CRTC2信号通路激活。

Discussion

传统认知中，多药耐药蛋白4（MRP4）主要参与药物代谢和外源物清除。但本研究强调其在营养调控中的新角色：MRP4缺失会干扰脂肪细胞发育和脂质平衡，增加肥胖和糖尿病易感性。

Conclusion

MRP4是脂肪组织生理调控的核心分子，其缺失会导致HFHS饮食下的脂代谢失调、炎症和纤维化。cAMP-CREB-CRTC2通路激活（表现为CREB磷酸化增加和SIK2表达抑制）是核心机制，这为代谢疾病治疗提供了新策略。