塞来昔布通过抑制YAP/TAZ信号通路阻断脂肪前体细胞-肌成纤维细胞转分化抗皮肤纤维化

本研究揭示了选择性COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）通过靶向YAP/TAZ信号通路，抑制TGF-β1诱导的脂肪前体细胞（3T3-L1）向肌成纤维细胞转分化（AMT），显著改善博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化模型中的真皮增厚和脂肪组织损失，为异常瘢痕（如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩）及系统性硬化症（SSc）提供了新型治疗策略。

　　

亮点

我们的研究表明，塞来昔布通过下调YAP/TAZ信号通路抑制脂肪前体细胞向肌成纤维细胞的转分化，从而对抗皮肤纤维化（图8）。

讨论

TGF-β1对YAP和TAZ蛋白表达及核转位的调控具有细胞类型特异性。例如，在小鼠胚胎成纤维细胞中，TGF-β1上调TAZ（而非YAP）蛋白表达；而在人乳腺上皮细胞中，它通过SMAD3依赖性机制降低YAP/TAZ水平。本研究发现，在3T3-L1脂肪前体细胞中，TGF-β1同时促进YAP和TAZ的蛋白表达及核转位，而塞来昔布能阻断这一过程。

值得注意的是，塞来昔布对YAP/TAZ的抑制作用独立于经典TGF-β/SMAD通路，这与我们先前关于其类似物DM-celecoxib通过Akt信号抑制心脏纤维化的研究一致。这种多靶点特性使其成为对抗纤维化疾病（如系统性硬化症和病理性瘢痕）的理想候选药物。

结论

塞来昔布通过特异性靶向YAP/TAZ信号通路抑制AMT过程，展现出独特的抗纤维化机制。该发现不仅为开发新型抗瘢痕药物提供了理论依据，也为理解脂肪-纤维化转化在皮肤病理过程中的作用开辟了新视角。