EGFR突变型非小细胞肺癌TKI耐药后免疫治疗的疗效差异：基于突变亚型与耐药模式的精准预测

本研究通过多中心回顾性分析312例EGFR突变NSCLC患者数据，首次系统揭示了TKI耐药亚型（原发性vs获得性）与EGFR突变亚型（L858R vs 19del）对免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的预测价值。研究发现原发性耐药且L858R突变患者接受ICIs治疗中位PFS达8.5个月（HR 0.46，P=0.002），而获得性耐药尤其19del突变患者获益有限（HR 1.09，P=0.510），为EGFR-TKI耐药后治疗策略选择提供了重要循证依据。

　　

研究亮点

• 首次建立EGFR-TKI耐药亚型与免疫治疗响应的关联模型

• 揭示L858R突变患者对ICIs的独特敏感性机制

• 提出基于分子特征的"耐药表型-治疗反应"决策框架

研究背景

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动因素，在中国患者中呈现独特的流行病学特征：总体检出率约30%，肺腺癌达50%，而在非吸烟女性腺癌患者中高达60-70%。这些致癌突变主要分布于18-21号外显子，其中19号外显子缺失（exon19del）和21号外显子L858R点突变占主导地位。

患者与方法

这项多中心回顾性研究纳入中国五家医疗中心2016-2023年间1396例EGFR突变晚期NSCLC患者，最终312例符合严格入组标准。研究系统收集了EGFR-TKIs、铂类化疗、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂（ICIs）等完整治疗数据，采用Cox比例风险模型识别与无进展生存期（PFS）相关的变量，并开展跨治疗模式的比较效益分析。

关键发现

多变量分析锁定两个免疫治疗PFS的独立预测因子：

1. 1.

   EGFR突变亚型（L858R vs 19del：HR 0.84，95%CI[0.70–0.99]，P=0.042）

2. 2.

   TKI耐药类型（获得性vs原发性：HR 2.28，95%CI[1.52–3.43]，P=0.001）

原发性耐药患者ICIs疗效显著（中位PFS 8.5 vs 4.0个月；HR 0.46，P=0.002），L858R突变亚组表现尤为突出。相反，获得性耐药群体（特别是19del突变患者）临床获益有限（HR 1.09，P=0.510），犹如"免疫治疗荒漠"。

核心结论

本研究表明，EGFR突变NSCLC患者TKI失败后接受免疫治疗的疗效呈现"双重分化"现象：兼具原发性耐药特征与L858R突变的患者构成"优势应答群体"，而获得性耐药伴19del突变者则形成"治疗抵抗集群"。这些发现为建立基于耐药表型的精准治疗算法提供了重要循证依据，亟待前瞻性研究验证。