成人高氨血症的临床、生化和分子特征：一项法国双中心回顾性研究

本研究针对成人高氨血症(Hyperammonemia ≥100 μmol/L)的病因谱进行系统分析，通过双中心队列研究结合靶向二代测序(NGS)技术，揭示了非遗传性肝衰竭、门体分流、天冬酰胺酶治疗等获得性因素占主导(72.3%)，同时发现13例成年确诊的遗传代谢病(IMD)。研究证实生化特征明确的病例中NGS阳性率达83.3%，为临床鉴别诊断提供了重要循证依据。

　　

高氨血症作为威胁生命的代谢急症，可导致脑水肿、昏迷甚至死亡，但其成人病因谱却长期缺乏系统研究。不同于儿童患者以遗传性尿素循环障碍(UCD)为主，成人病例中肝硬化、药物因素等获得性病因更为常见，但具体分布规律和诊断策略仍不明确。法国图卢兹大学医院和Necker Enfants Malades医院的研究团队开展了一项开创性研究，通过分析184例成人高氨血症患者的临床数据，首次全面绘制了病因分布图谱，并评估了靶向二代测序(NGS)在诊断中的价值。

研究采用双中心回顾性设计，第一队列纳入15岁以上血氨≥100 μmol/L的患者，第二队列针对接受遗传代谢病(IMD)相关基因panel检测的成人患者。关键技术包括血浆氨基酸色谱分析、尿乳清酸检测和定制化NGS panel（涵盖ACAD9、CPS1、OTC等76个基因），所有检测均在急性发作期完成以确保数据可靠性。

研究结果揭示：在184例患者中，非遗传性肝衰竭/门体分流占72.3%（133例），天冬酰胺酶治疗相关者占12.5%（23例）。值得注意的是，天冬酰胺酶组中位血氨达257 μmol/L却无昏迷发生，显著高于其他非昏迷患者（127 μmol/L）。遗传代谢病确诊13例，包括8例OTC缺乏症和2例CPS1缺乏症，其中1例OTC患者在肺癌背景下因营养不良诱发高氨危象。NGS检测在生化特征明确的6例中检出5例致病突变（2例CPS1、1例OTC、1例MADD、1例溶酶体蛋白不耐症），而10例无典型代谢异常者的检测均为阴性。

讨论部分强调三个重要发现：首先，天冬酰胺酶诱导的高氨血症具有独特的"高氨低症状"特征，可能与体外持续酶活性导致的检测偏差有关；其次，营养不良在4例患者中被确认为关键诱因，涉及胃癌术后、杜氏肌营养不良等复杂临床情境；最后，研究建立了"急性期生化检测优先于基因检测"的诊疗路径，当获得性病因明确且代谢谱不提示IMD时，NGS的阳性率极低。这些发现被整合进法国国家IMD网络的急救方案，为临床决策提供了重要参考。

该研究首次系统阐明了成人高氨血症的病因构成，证实获得性因素占主导地位，同时明确了基因检测的适用场景。特别重要的是，研究揭示了天冬酰胺酶治疗和营养不良等易被忽视的诱因，并建立了基于生化特征的阶梯式诊断流程。这些成果对急诊科、肿瘤科和遗传代谢科的临床实践具有重要指导价值，也为后续探索高氨血症的神经毒性阈值差异机制提供了新思路。