基于水通道蛋白mRNA的"水炸弹"疫苗：一种通过渗透压爆破诱导机械性免疫原性细胞死亡的新型肿瘤免疫疗法

【编辑推荐】本研究创新性地利用水通道蛋白（AQP4）mRNA转染肿瘤细胞，通过跨膜渗透压梯度调控引发"水炸弹"效应——细胞急剧膨胀爆破，释放全谱系损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤抗原，实现机械驱动的免疫原性细胞死亡（ICD）。该策略在黑色素瘤和乳腺癌模型中显著抑制原发/远端肿瘤及肺转移灶，为无药物依赖的肿瘤免疫治疗提供了新范式。

　　

Highlight

通过系统性筛选商业化mRNA载体，我们发现金宝络-mRNA（JmTA）载体在荧光素酶（Luc）mRNA转染效率测试中表现最优（图S1）。该载体不仅展现最高荧光活性，其理化性质、水通道蛋白表达能力和生物安全性也使其成为后续研究的理想候选。

Conclusions

我们开发的新型"水炸弹"疫苗通过水通道蛋白介导的渗透压膜破裂机制，诱导了罕见的内源性机械驱动型免疫原性细胞死亡（ICD）。将编码水通道蛋白的mRNA递送至肿瘤细胞后，细胞膜上表达形成高透水性的通道。在渗透压梯度作用下，水分快速内流导致肿瘤细胞膨胀爆破，模拟"水炸弹"效应。这种突发性破裂不仅实现高效肿瘤清除，更同步释放损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤特异性抗原，激活骨髓来源树突细胞（BMDCs）并增强抗原呈递。该策略在黑色素瘤模型中显著抑制原发灶和远端肿瘤生长及肺转移，在乳腺癌模型中也显示出强大的皮下肿瘤抑制效果。