抗NMDAR脑炎恢复期脑功能异常的神经化学与分子特征：多模态影像-转录组学研究

本研究针对抗NMDAR脑炎恢复期患者脑功能异常的神经机制不明问题，通过整合rs-fMRI、PET受体图谱和AHBA转录组数据，发现其功能改变与5-HT2A/D1受体分布及少突胶质细胞相关基因显著相关，为理解疾病残留症状提供了多尺度生物学依据。

　　

抗NMDAR脑炎作为最常见的自身免疫性脑炎，其发病率已超过单一病毒性病因。患者常表现出复杂的精神症状、癫痫发作和认知障碍，尽管免疫治疗可改善症状，但恢复期患者仍存在持续性神经功能障碍。目前，关于这种残留症状的神经化学和分子机制仍知之甚少。传统研究多局限于描述性的功能影像学改变，未能揭示其背后的生物学基础。随着分子影像学和空间转录组学的发展，整合多尺度数据成为可能，但这一方法在抗NMDAR脑炎领域尚未系统应用。

昆明理工大学附属云南省第一人民医院神经内科的研究团队在《Neurobiology of Disease》发表的研究填补了这一空白。该研究创新性地将静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)与PET受体图谱、艾伦人脑图谱(AHBA)转录组数据相结合，首次揭示了抗NMDAR脑炎恢复期患者脑功能异常的神经化学和分子特征。研究发现，患者额叶、颞叶和枕叶的fALFF/ReHo改变与5-HT2A和D1受体空间分布显著相关，转录组分析显示这些改变与少突胶质细胞分化和神经元投射发育基因密切相关，为理解疾病长期后遗症提供了新视角。

研究采用多模态技术方法：25例恢复期患者和30例健康对照接受3.0T rs-fMRI扫描，使用DPABI计算fALFF和ReHo指标；基于Hansen等提供的19种神经递质受体PET图谱进行空间回归分析；通过AHBA转录组数据开展PLS回归和细胞类型富集分析，所有统计均采用10,000次置换检验校正。

研究结果可分为四个关键发现：

1. 1.

   区域神经活动改变与功能失连接

   患者在右枕叶和右颞上回显示fALFF增高，左内侧前额叶ReHo降低。种子点分析发现左内侧前额叶-右颞上回和左颞叶-右枕叶功能连接减弱，这些改变与执行功能(CTT)和日常生活能力(ADL)显著相关。

2. 2.

   神经递质系统关联

   空间回归分析显示，5-HT2A受体分布可解释ReHo变异，而fALFF异常同时与5-HT2A和D1受体相关，提示血清素和多巴胺系统在疾病恢复期的关键作用。

3. 3.

   转录组特征

   PLS回归鉴定出15,633个基因与功能改变相关，富集分析显示这些基因主要参与神经元投射发育(GO:0031175)和少突胶质细胞分化(GO:0048709)，特别是髓鞘形成相关通路。

4. 4.

   细胞类型贡献

   少突胶质细胞在fALFF和ReHo相关基因中均显著富集，而星形胶质细胞仅与ReHo改变相关，证实胶质细胞在功能重塑中的差异化作用。

讨论部分强调，该研究首次建立了抗NMDAR脑炎功能异常与分子特征的联系。5-HT2A/D1受体的空间关联为临床观察到的情绪和认知症状提供了解释，与动物模型中NMDAR抗体诱导受体重组的发现一致。少突胶质细胞的突出作用支持了近期关于该病白质损伤的报道，而星形胶质细胞的参与则暗示其可能通过谷氨酸循环影响突触功能。这些发现不仅深化了对疾病机制的理解，还为开发靶向胶质细胞的干预策略提供了理论依据。

研究的创新性在于创建了"功能-受体-基因"三维分析框架，该方法可推广至其他神经系统疾病研究。局限性包括样本量较小和AHBA数据的人口学差异，未来需要通过多中心研究验证。总体而言，这项工作为抗NMDAR脑炎的精准诊疗开辟了新途径，其多尺度整合的研究范式对神经免疫疾病领域具有重要借鉴意义。