产前地塞米松暴露通过Adipoq+细胞-Fbln5通路破坏骨髓氧化还原稳态导致长骨发育障碍的机制研究

本研究针对产前地塞米松暴露（PDE）导致子代长骨发育迟缓的临床问题，通过构建小鼠模型揭示骨髓脂肪生成祖细胞（Adipoq+）通过分泌纤维蛋白-5（Fbln5）维持骨髓氧化还原稳态的新机制。研究发现PDE通过减少Adipoq+细胞数量并下调Fbln5表达，导致活性氧（ROS）积累和细胞衰老，进而破坏H型血管形成和骨代谢平衡。通过腺相关病毒（AAV）靶向恢复Fbln5表达可逆转上述病理改变，为防治PDE所致骨发育障碍提供新靶点。

　　

在产科临床中，糖皮质激素被广泛用于有早产风险的孕妇以促进胎儿器官成熟。然而越来越多的证据表明，妊娠中晚期接触糖皮质激素可能导致新生儿出生体重和身长降低，甚至影响儿童期生长速率。更令人担忧的是，低出生体重与成年后峰值骨量降低密切相关，而这正是老年骨质疏松和骨折高风险的关键决定因素。动物实验证实，产前地塞米松暴露（PDE）会导致子代出现骨发育迟缓和骨量减少，但目前尚缺乏有效的干预措施。

针对这一临床难题，南方医科大学南方医院骨科与创伤骨科分区的科研团队在《Redox Biology》发表重要研究成果。研究人员发现PDE会显著减少骨髓中表达脂联素的脂肪生成祖细胞（Adipoq⁺），这些细胞原本是维持骨髓微环境稳态的关键角色。通过构建Adipoq⁺细胞条件性敲除小鼠，研究团队惊人地发现，单纯清除这些细胞就足以重现PDE导致的骨发育障碍表型，包括细胞衰老增加、H型血管减少和骨形成受损。

为阐明机制，研究人员采用多种关键技术：通过流式细胞术分选Adipoq⁺细胞进行RNA测序分析；利用Adipoq-tdTomato报告小鼠进行谱系追踪；采用腺相关病毒（AAV）介导的Fbln5靶向过表达；结合免疫荧光、组织化学染色和显微CT等综合评估骨微结构。

研究结果揭示：

1. 1.

   PDE诱导Cdh5⁺内皮细胞衰老

   在Cdh5-tdTomato报告小鼠中，PDE子代股骨生长板周围Cdh5⁺细胞显著减少，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）阳性细胞增加，提示血管内皮细胞衰老是PDE损害骨发育的重要环节。

2. 2.

   PDE减少Adipoq⁺细胞群

   通过Adipoq-tdTomato小鼠模型发现，PDE子代骨髓中Adipoq⁺细胞密度明显降低。值得注意的是，这些细胞很少呈现衰老特征，而是源于Prx1⁺祖细胞群的耗竭。

3. 3.

   Adipoq⁺细胞缺失重现PDE表型

   在Adipoq-iDTR基因敲除模型中，特异性清除Adipoq⁺细胞导致子代出现生长迟缓、骨小梁减少、H型血管缺失等表型，同时伴随骨髓氧化应激加剧和SOD3（超氧化物歧化酶3）表达下降。

4. 4.

   Fbln5是核心效应分子

   RNA测序鉴定出26个细胞外基质相关差异基因，其中Fbln5下调最显著。实验证实Fbln5能与SOD3相互作用，而PDE通过减少Adipoq⁺细胞来源的Fbln5，导致骨髓中ROS积累，特别是CD11b⁺Ly6G⁺中性粒细胞成为ROS主要来源。

5. 5.

   AAV介导Fbln5过表达挽救表型

   通过AAV在Adipoq⁺细胞中靶向过表达Fbln5，可有效减轻细胞衰老、恢复SOD3水平、降低ROS压力，并最终改善骨形成和血管生成。

这项研究首次阐明骨髓Adipoq⁺脂肪祖细胞通过分泌Fbln5维持发育期骨组织氧化还原平衡的生理功能，揭示PDE损害骨发育的新机制。从转化医学角度看，该研究不仅为理解骨髓微环境调控骨发育提供新视角，更通过AAV基因治疗策略验证了Fbln5的治疗潜力，为防治糖皮质激素所致发育毒性提供潜在干预靶点。值得注意的是，研究还发现Adipoq⁺细胞在围产期和成年期可能具有不同的生物学特性，这为后续研究脂肪祖细胞的异质性指明新方向。