全反式维甲酸通过p53/p21通路调控小鼠胚胎腭间充质细胞衰老在腭裂发育中的作用机制

本研究揭示了全反式维甲酸（atRA）通过激活p53/p21信号通路诱导小鼠胚胎腭间充质细胞（MEPM）衰老，进而抑制细胞增殖能力导致腭裂形成的新机制。作者通过SA-β-Gal染色、CCK-8实验等技术证实atRA通过上调衰老标志物p53/p21引发G1期阻滞，为先天性腭裂的病因学研究提供了全新视角。

　　

Highlight

动物模型

所有动物实验均遵循汕头大学医学院实验动物中心指南。孕鼠对照组在E10.5天给予玉米油，实验组给予玉米油与atRA（70 mg/kg）混合物。不同妊娠天数（E13.5-E17.5）的胚胎小鼠腭组织保存在-80℃冰箱备用。

MEPM细胞在atRA作用下发生衰老

HE染色结果显示，atRA处理组小鼠腭突从13.5天起发育迟缓且未能抬升，最终导致双侧腭突无法融合（图1）。TUNEL染色显示两组凋亡水平无显著差异，但SA-β-Gal活性检测发现atRA处理组衰老细胞数量显著增加，伴随细胞增殖能力下降和G₁期阻滞。Western blot证实p53/p21通路关键蛋白表达上调。

讨论

胚胎发育前12周是腭形成的关键窗口期。本研究首次证实atRA通过非凋亡途径——即p53/p21介导的细胞衰老机制导致MEPM细胞增殖缺陷。这种衰老相关表型可能是腭突抬升失败的重要诱因，为环境致畸因素作用机制提供了新解释。

结论

实验证实atRA通过p53/p21信号通路诱发MEPM细胞衰老，进而削弱细胞活性和增殖能力，最终导致小鼠胚胎腭裂。该发现从细胞衰老角度拓展了腭裂发病机制认知，为相关病因学研究开辟了新思路。