自然杀伤细胞(NK细胞)的物种特异性丝氨酸代谢调控机制及其抗肿瘤功能研究

来自Li团队的研究人员通过比较代谢组学方法，揭示了人类和小鼠自然杀伤细胞(NK细胞)在激活状态下丝氨酸代谢通路的物种差异。研究发现：人类NK细胞依赖外源丝氨酸维持效应功能，而小鼠NK细胞具备丝氨酸从头合成能力；GCLC依赖性谷胱甘肽合成调控人类NK细胞毒性功能；一碳代谢(one-carbon metabolism)对两物种NK细胞增殖和干扰素-γ(IFN-γ)产生均至关重要。该研究为优化免疫治疗策略提供了重要代谢靶点。

　　

免疫细胞通过快速代谢重编程(metabolic reprogramming)支撑效应功能。这项研究采用比较代谢组学方法，揭示了人类和小鼠自然杀伤细胞(NK细胞)在细胞因子激活后既存在保守又存在物种特异的代谢变化。令人惊讶的是，激活的人类NK细胞无法进行丝氨酸从头合成(de novo serine synthesis)，导致在体外丝氨酸剥夺或体内膳食丝氨酸限制时效应功能广泛受损，显著削弱其抗肿瘤功能。相比之下，激活的小鼠NK细胞能通过丝氨酸从头合成支持一碳代谢(one-carbon metabolism)和增殖，在丝氨酸受限时表现出更强的代谢灵活性。

虽然两个物种的NK细胞都需要一碳代谢来增殖和产生干扰素-γ(IFN-γ)，但人类NK细胞中GCLC依赖性谷胱甘肽(glutathione, GSH)合成独特地调控着细胞毒性与炎症功能的平衡。这些发现不仅揭示了NK细胞功能调控的物种特异性代谢机制，更提示环境丝氨酸可用性直接决定人类NK细胞的效应功能。该研究为开发基于代谢调控的免疫治疗策略提供了重要理论依据，特别是在肿瘤微环境营养限制条件下的NK细胞功能优化方面具有重要指导意义。