GIPR信号通过少突胶质细胞调控GLP-1R激动剂的减重效应：揭示新型肠脑轴机制

本研究针对新一代减肥药物GIPR/GLP-1R双激动剂的协同作用机制这一关键科学问题，通过单细胞转录组、荧光原位杂交和光片成像等技术，首次发现少突胶质细胞(OLs)中的GIPR信号通过调控正中隆起(ME)血管通透性，促进GLP-1R激动剂入脑并激活室旁核(PVH)加压素神经元(AVP)，揭示了OLs作为肠脑轴新靶点在代谢调控中的核心作用。该发现为开发更高效的抗肥胖疗法提供了新思路。

　　

在全球肥胖症流行愈演愈烈的背景下，新一代基于肠促胰岛素的多受体激动剂展现出突破性疗效，其中GIPR/GLP-1R双靶点药物的减重效果尤为显著。然而，GIPR激动如何增强GLP-1R激动剂的减重效果，这一关键机制始终笼罩在迷雾中。传统观点聚焦于神经元回路，却忽视了神经胶质细胞可能扮演的重要角色。

英国剑桥大学Wellcome-MRC代谢科学研究所的Robert Hansford等研究人员在《Cell Metabolism》发表的重要研究，首次将少突胶质细胞(oligodendrocytes, OLs)推上了代谢调控的中心舞台。通过单细胞转录组分析、遗传谱系追踪和三维光片成像等前沿技术，研究团队揭示了GIPR信号通过调控正中隆起(median eminence, ME)的少突胶质细胞可塑性，促进GLP-1R激动剂入脑并激活关键神经环路的全新机制。

研究采用的主要技术方法包括：1) 利用Plp1-CreERT2和Opalin-CreERT2小鼠模型进行少突胶质细胞特异性基因操作；2) 单细胞RNA测序分析ME区域少突胶质细胞亚群特征；3) 光片荧光显微镜三维成像追踪外周给药GLP-1R激动剂的脑内分布；4) 代谢笼系统监测能量代谢参数；5) 化学遗传学技术特异性调控PVH^AVP神经元活性。

研究结果首先通过RNAscope技术发现，Gipr在ME成熟少突胶质细胞中特异性富集，高脂饮食(DIO)可使其表达增加50%。

利用OL特异性Gipr敲除小鼠(OL^GIPR-/-)，研究人员发现内源性GIPR信号对维持ME少突胶质细胞更新至关重要——敲除后新生OL减少40%，同时伴随胰岛素敏感性下降和支链氨基酸代谢紊乱。

在机制探索中，研究团队有三大关键发现：第一，GIPR激动通过双向调控少突胶质细胞可塑性——在瘦鼠中促进OL存活，而在肥胖鼠中加速OL更新；

第二，GIPR激动显著增加ME区域血管内皮生长因子(VEGF)表达和血管通透性，使GLP-1R激动剂在ME/弓状核(ARH)的积累增加2倍；第三，室旁核(PVH)加压素神经元(AVP)是GLP-1R激动剂的关键靶点，其轴突终末在ME直接接触外周GLP-1R激动剂。

AVP神经元在GLP-1R激动剂减重效应中的核心作用'>

这项研究的重要意义在于：首先，确立了少突胶质细胞作为代谢调控"守门人"的新角色，突破了传统神经元中心论的局限；其次，阐明了GIPR/GLP-1R协同作用的细胞基础——ME少突胶质细胞通过VEGF依赖的血管重塑"打开大门"，使GLP-1R激动剂得以激活PVH^AVP神经元这一最终效应器；最后，为开发靶向胶质-血管单元的新型抗肥胖策略提供了理论依据。正如通讯作者Clemence Blouet指出，这项发现可能解释为何部分患者对现有疗法反应不佳，并为个体化治疗开辟新途径。