组蛋白变体mH2A1.2泛素化通过抑制RAD18毒性积累维护复制压力下的基因组稳定性

来自Galloy团队的研究人员通过生化实验和突变体分析，揭示了组蛋白变体macroH2A1.2（mH2A1.2）经RNF168泛素化后，可阻止53BP1和RAD18在复制压力位点的异常募集，从而避免MUS81依赖性双链断裂（DSBs）引发的复制叉崩溃毒性。该研究为癌症细胞在基因组难复制区域的生存机制提供了新见解。

　　

在基因组难复制区域（如常见脆性位点、端粒和重复序列），组蛋白变体macroH2A1.2（mH2A1.2）像一位"分子警卫"般聚集。最新研究发现，当细胞遭遇复制压力时，RNF168介导的mH2A1.2泛素化会形成特殊屏障——被泛素修饰的mH2A1.2核小体直接阻止了修复因子RAD18和53BP1的结合。若这一机制被破坏，RAD18就会像失控的"拆弹专家"一样在崩溃的复制叉处异常积累，引发γH2AX信号飙升和细胞毒性。有趣的是，这种毒性依赖DNA剪切酶MUS81，暗示mH2A1.2泛素化实际上是细胞用来防止MUS81在错误时间地点"动剪刀"的精妙开关。该发现不仅揭示了组蛋白变体调控基因组稳定的新范式，更为靶向复制压力应答的癌症治疗提供了潜在靶点。