综述：超越肠道：解码健康与疾病中的肠-免疫-脑轴

这篇综述系统阐述了肠-免疫-脑轴（gut-immune-brain axis）这一新兴研究领域，揭示了肠道菌群（microbiota）通过代谢产物（如SCFAs、胆汁酸）与免疫系统（Treg/Th17平衡、小胶质细胞活化）和神经系统（血脑屏障完整性、迷走神经信号）的三向对话机制，及其在自闭症谱系障碍（ASD）、阿尔茨海默病（AD）等神经疾病中的病理作用与治疗潜力。

　　

引言

人体肠道内栖息着庞大的共生微生物群落，近年研究发现肠道菌群不仅能调节宿主代谢和免疫，还能通过"肠-脑轴"双向通讯系统影响神经发育和脑功能。早期无菌小鼠研究首次证实微生物缺失会导致应激反应和神经递质水平异常，而随着研究深入，免疫系统作为关键中介的角色逐渐凸显，形成了"肠-免疫-脑轴"的新范式。

肠-免疫互作

生命早期是菌群塑造免疫成熟的关键窗口。母体微生物代谢物如次级胆汁酸可经胎盘影响胎儿免疫发育，而分娩后新生儿迅速定植的乳酸杆菌、链球菌等驱动了黏膜免疫系统的建立。肠道菌群通过三类机制调控免疫：

1. 1.

   代谢信号：短链脂肪酸（SCFAs）通过GPR41/43受体抑制NF-κB通路，促进调节性T细胞（Treg）分化

2. 2.

   分子模式识别：LPS等通过TLR4激活促炎反应，而益生菌多糖通过TLR2诱导抗炎通路

3. 3.

   系统调控：菌群抗原经树突细胞递呈至胸腺，影响T细胞发育

神经免疫关键角色

中枢神经系统存在特殊的免疫微环境：

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  小胶质细胞：具有高度异质性，疾病相关小胶质细胞（DAM）在清除Aβ的同时可能加剧神经炎症

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  星形胶质细胞：通过IL-33调控小胶质细胞的突触修剪功能，其终足结构对血脑屏障（BBB）完整性至关重要

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  脑膜T细胞：γδ T细胞产生IL-17A调控焦虑行为，Treg通过分泌AREG抑制神经毒性反应

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  边界相关巨噬细胞（BAM）：在阿尔茨海默病中促进Aβ清除，在帕金森病中参与α-突触核蛋白（α-syn）炎症反应

肠-脑信号传导机制

直接途径：

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  微生物代谢物SCFAs通过单羧酸转运体（MCT-1）穿越BBB，调节下丘脑神经元活动

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  次级胆汁酸TUDCA通过TGR5受体抑制小胶质细胞NF-κB通路

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  菌群源性5-HT前体可穿越BBB影响中枢神经递质平衡

间接途径：

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  菌群激活的Th17细胞迁移至脑膜，通过IL-17A影响神经元突触可塑性

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  肠道IgA⁺浆细胞通过IL-10抑制神经炎症

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  迷走神经将肠道信号传递至孤束核（NTS），调控脑干神经元活动

疾病关联与治疗

神经发育障碍：

自闭症患者肠道中粪杆菌、双歧杆菌减少，而梭菌属增多，伴随血浆谷氨酸、IL-17A升高。母体免疫激活（MIA）模型显示，分节丝状菌（SFB）诱导的Th17细胞通过IL-17A导致子代行为异常。

神经退行性疾病：

阿尔茨海默病患者肠道菌群多样性降低，丁酸产生菌减少与Aβ沉积相关。临床前研究显示SCFAs可能通过调节小胶质细胞APOE表达影响Aβ清除效率。

治疗策略：

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  免疫调节：IL-2扩增Treg改善中风预后，PD-1抑制剂增强Aβ清除

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  菌群干预：丁酸梭菌通过增强肠道屏障功能改善自闭症行为，乳酸杆菌组合可降低帕金森患者血浆IL-6

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  神经保护：胆汁酸TUDCA在亨廷顿病模型中显示神经保护作用

未来方向

个体化微生物组干预、菌群-免疫生物标志物开发、靶向肠-脑轴的多屏障强化策略将成为神经疾病治疗的新范式。该领域仍需解决菌株特异性效应、时空动态变化等核心问题，跨学科合作将推动转化医学突破。