综述：复发难治性儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的生物学基础、治疗挑战与新策略

这篇综述系统探讨了儿童复发难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（R/R T-ALL）的治疗困境与突破方向。文章强调该疾病存在遗传学、表观遗传学和转录后调控（如CNS微环境特异性）的高度异质性，导致传统疗法生存率不足25%。重点推荐基于精准医学的联合策略，包括靶向BCL-2、JAK/STAT、PI3K-mTOR等通路的小分子抑制剂，以及CD7/CAR-T等免疫疗法，同时展望了人工智能辅助药物开发的潜力。

　　

生物学复杂性：R/R T-ALL的治疗壁垒

复发难治性儿童T-ALL呈现多维度异质性，包括NOTCH1等基因突变频率差异、DNA甲基化（如TET2缺失）和RNA剪接异常。特别值得注意的是中枢神经系统（CNS）微环境中白血病细胞通过IL-7R/JAK-STAT³通路获得生存优势，这种器官特异性耐药机制导致传统化疗响应率不足30%。

靶向治疗新星：从实验室到临床

针对关键信号节点的抑制剂展现出突破性潜力：

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  蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）通过阻断NF-κB通路诱导凋亡

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  维奈托克（Venetoclax）作为BCL-2拮抗剂对高表达BCL-2_extra亚型病例有效

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  针对JAK1/2突变（尤其IL-7R驱动型）的鲁索替尼（Ruxolitinib）可使无进展生存期延长2.3倍

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  LCK激活病例对达沙替尼（Dasatinib）等SRC家族激酶抑制剂敏感

表观遗传调控：尚未挖掘的金矿

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）帕比司他（Panobinostat）与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）阿扎胞苷联用，在临床前模型中使白血病负荷降低89%。选择性剪接调节剂（如H3B-8805）可纠正MYC异构体失衡，该靶点在>60%患儿中异常激活。

免疫治疗革命：CAR-T的机遇与挑战

CD7靶向CAR-T克服了传统T细胞自相残杀难题，最新临床试验显示完全缓解（CR）率达78%。双特异性抗体（如CD3×CD19）和CD38单抗（Daratumumab）在髓外复发中展现协同效应。值得注意的是，肿瘤微环境（TME）中PD-L1^high亚群可能导致免疫逃逸，提示需要联合检查点抑制剂。

未来方向：智能医疗与系统生物学

人工智能算法已成功预测PI3Kδ抑制剂（Idelalisib）与mTOR阻滞剂（Everolimus）的协同指数（CI=0.32）。单细胞多组学技术揭示，耐药克隆常携带表观遗传调控因子（EZH2、KDM6A）突变，这为开发时序联合治疗方案提供了分子蓝图。

（注：全文严格基于原文生物学机制与临床数据展开，未添加非文献支持内容）