肥胖相关巨噬细胞通过线粒体碎片化调控脂肪干细胞铁死亡及内脏脂肪功能障碍的机制研究

为解决肥胖相关内脏脂肪组织(VAT)功能障碍中脂肪干细胞(ASC)耗竭的机制问题，山东大学齐鲁医学院的研究团队开展了关于TNF-α诱导蛋白8样蛋白2(TIPE2)在巨噬细胞-ASC互作中调控作用的研究。研究发现TIPE2缺失的巨噬细胞通过IP3R-Ca2+-Drp1轴导致线粒体过度分裂，并通过外泌体铁蛋白传递障碍引发ASC铁死亡(ferroptosis)，最终加剧饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。该研究为肥胖相关疾病提供了新的治疗靶点。

　　

肥胖已成为全球性健康挑战，其最突出的病理特征之一是内脏脂肪组织(VAT)功能障碍。在长期高脂饮食(HFD)状态下，VAT中的脂肪干细胞(ASC)数量显著减少，导致脂肪细胞增生障碍和病理性肥大。虽然已知巨噬细胞与ASC在VAT代谢调控中存在互作，但巨噬细胞影响ASC耗竭的具体机制仍不清楚。同时，TNF-α诱导蛋白8样蛋白2(TIPE2)作为免疫细胞中的重要调控因子，其在VAT巨噬细胞中的表达及在巨噬细胞-ASC互作中的功能尚未阐明。

山东大学齐鲁医学院的研究团队在《Nature Communications》发表的研究揭示了TIPE2缺失的肥胖相关巨噬细胞通过两种关键途径导致ASC铁死亡：一是通过隧道纳米管(TNT)传递线粒体碎片，造成ASC线粒体活性氧(ROS)过载；二是减少外泌体铁蛋白(ferritin)的传递，导致ASC内Fe²⁺积累。这两种机制共同促进了ASC的铁死亡，进而加剧了饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。重要的是，研究发现巨噬细胞特异性恢复TIPE2表达可以纠正这些异常，为肥胖相关疾病的治疗提供了新思路。

研究人员运用了多种关键技术方法：通过Cre-loxP系统构建髓系特异性Tipe2敲除(M-Tipe2^-/-)小鼠模型；采用流式细胞术分析ASC(Sca-1⁺CD45^-)群体和死亡情况；利用共培养系统研究巨噬细胞-ASC互作；通过免疫荧光和电子显微镜观察线粒体形态；采用钙离子荧光探针(Fluo-4 AM)检测细胞内Ca²⁺水平；使用AAV载体进行巨噬细胞特异性TIPE2恢复实验。

研究结果部分：

"ASC ferroptosis coincides with TIPE2 loss in VAT macrophages in HFD-fed mice"部分显示，长期HFD喂养的小鼠VAT中ASC出现铁死亡特征，包括脂质过氧化产物4-HNE和ACSL4增加，同时巨噬细胞中TIPE2蛋白显著降低。三维重建图像证实了巨噬细胞与ASC的空间邻近性。

"Deficiency of macrophage TIPE2 aggravates obesity and metabolic disorders in HFD-fed mice"部分表明，与M-Tipe2^+/+小鼠相比，HFD喂养的M-Tipe2^-/-小鼠表现出更严重的体重增加、糖耐量受损和胰岛素抵抗，并出现脂肪从VAT向肝脏的异常分布。

"Deficiency of macrophage TIPE2 promotes ASC ferroptosis in VAT of HFD-fed mice"部分发现，M-Tipe2^-/-小鼠VAT中ASC数量减少，死亡增加，并伴有线粒体ROS升高和铁代谢紊乱，这些变化可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。

"TIPE2-deficient macrophages dictate ASC ferroptosis in vitro"部分通过共培养实验证实，Tipe2^-/-巨噬细胞通过细胞接触依赖的方式增加ASC的脂质ROS和死亡，这一过程依赖于铁和脂质过氧化，而非凋亡或坏死。

"TIPE2-deficient macrophages drive ASC ferroptosis by propagating mitochondria fragmentation via TNTs"部分揭示，Tipe2^-/-巨噬细胞通过TNT将碎片化的线粒体传递给ASC，导致后者线粒体ROS过载；同时减少外泌体铁蛋白传递，造成ASC内Fe²⁺积累。

"Tipe2^-/- macrophage transfer promotes ASC ferroptosis and metabolic disorders in HFD-fed mice"和"Tipe2 restoration in VAT macrophages reduces ASC ferroptosis and metabolic disorders in HFD-fed M-Tipe2^-/- mice"两部分通过体内实验验证了Tipe2^-/-巨噬细胞的致病作用和TIPE2恢复的治疗潜力。

"TIPE2 deficiency induces mitochondrial fission by potentiating IP3R-Ca²⁺-Drp1 axis in macrophages"部分阐明了分子机制：TIPE2通过与IP3R相互作用抑制IP3R-Ca²⁺-Drp1轴，防止线粒体过度分裂；TIPE2缺失导致IP3R簇增加和Ca²⁺释放，进而激活Drp1介导的线粒体分裂。

这项研究首次揭示了肥胖相关巨噬细胞通过TIPE2调控ASC铁死亡的新机制，提出了"巨噬细胞线粒体状态决定ASC命运"的创新概念。研究发现不仅拓展了对肥胖相关VAT功能障碍机制的认识，还为代谢性疾病的治疗提供了新的干预靶点。特别是巨噬细胞TIPE2的恢复策略，为开发针对肥胖及其并发症的精准治疗方法开辟了新途径。该研究将免疫代谢调控与细胞死亡机制有机结合，为理解复杂代谢疾病中不同细胞类型的互作网络提供了重要范式。