星形胶质细胞免疫记忆增强小胶质细胞Aβ清除能力及其APOE4基因型依赖性机制研究

本研究揭示了健康人源iPSC分化的星形胶质细胞通过免疫刺激形成"启动状态"(priming)，显著提升小胶质细胞对Aβ42的清除能力，而阿尔茨海默病风险基因APOE4会破坏该过程。研究人员采用hiPSC分化模型、脑类器官和APOE人源化小鼠等多体系验证，首次阐明星形胶质细胞免疫记忆通过细胞因子调控网络增强神经保护功能，为AD早期干预提供新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的发病机制始终存在一个关键谜题：为何某些遗传因素会显著增加患病风险？其中，载脂蛋白E4(APOE4)作为最强的晚发型AD遗传风险因子，其作用机制尚未完全阐明。与此同时，近年研究发现先天免疫系统具有"训练免疫"(trained immunity)现象——即免疫细胞在初次接触病原体后会产生记忆性反应，但这种现象在中枢神经系统的胶质细胞中是否存在及其生理意义仍属未知。更引人深思的是，流行病学数据显示某些疫苗接种可能降低AD发病率，这暗示免疫记忆可能与神经保护存在潜在关联。

针对这些科学问题，韩国大邱庆北科学技术院(DGIST)的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究。他们通过建立人诱导多能干细胞(hiPSC)分化模型，首次证明健康人源星形胶质细胞可形成免疫启动状态，并通过分泌特定细胞因子显著增强小胶质细胞对β淀粉样蛋白(Aβ)的清除能力。而携带APOE4基因型的星形胶质细胞则表现出启动功能缺陷，揭示了遗传风险因素干扰神经保护机制的新途径。

研究团队运用多项关键技术：1) 从健康女性供体hiPSC分化获得APOE3/APOE4同基因型星形胶质细胞和小胶质细胞；2) 建立Poly I:C刺激的免疫启动模型；3) 开发星形胶质细胞-小胶质细胞共培养系统；4) 构建APPswe突变脑类器官与胶质细胞嵌合模型；5) 采用人源化APOE3/E4基因敲入小鼠进行体内验证。

主要研究发现如下：

星形胶质细胞免疫启动的形成

研究发现hiPSC分化的星形胶质细胞在短暂免疫刺激(Poly I:C)后，经过72小时恢复期可形成免疫启动状态。RNA-seq显示二次刺激时炎症相关基因(如IL-6、IL-1β、TNFα)表达显著增强，而小胶质细胞无此现象。

启动状态增强Aβ₄₂反应

启动后的星形胶质细胞接触Aβ₄₂时，虽然自身摄取能力下降，但分泌Fractalkine(CX3CL1)等特定细胞因子增加。RNA-seq分析显示脂代谢相关通路显著激活，与AD患者脑组织转录组呈负相关。

APOE4损害启动功能

APOE4星形胶质细胞虽能形成启动状态，但二次刺激的炎症反应增幅较APOE3降低35-50%。接触Aβ₄₂后，APOE4细胞反而增加自身摄取，同时IL-6等促炎因子分泌减少，导致小胶质细胞吞噬功能下降。

共培养与类器官验证

在星形胶质细胞-小胶质细胞共培养体系中，APOE3启动组小胶质细胞Aβ₄₂摄取量增加3倍，而APOE4组无此效应。将两种胶质细胞共同嵌入APPswe脑类器官后，启动处理使Aβ沉积减少40%。

小鼠模型验证

在人源化APOE3基因敲入小鼠中，Poly I:C启动处理使海马区Aβ₄₂清除率提高，小胶质细胞CD11b表达增强；而APOE4小鼠则出现清除障碍和GFAP表达下降。

这项研究首次系统阐明了星形胶质细胞免疫记忆的神经保护机制及其遗传调控规律：在生理状态下，星形胶质细胞通过免疫启动形成"防御准备状态"，当遭遇Aβ威胁时能快速激活小胶质细胞的清除功能；而APOE4基因则通过破坏这一保护机制，使大脑丧失早期防御能力。研究不仅为理解AD遗传风险提供了新的机制解释，更提示通过调控星形胶质细胞免疫记忆可能成为AD早期干预的新策略。

值得注意的是，研究发现免疫启动状态下的星形胶质细胞转录组与AD患者脑组织呈负相关，这为解释某些疫苗接种与AD发病率负相关的流行病学发现提供了潜在分子基础。未来研究可进一步探索如何通过非病原体刺激(如特定细胞因子组合)安全诱导保护性免疫记忆，为AD预防开辟新途径。