基于深度学习和ctDNA的结直肠癌组织学风险分层模型HIBRID：提升预后评估与个性化治疗决策

本研究针对结直肠癌（CRC）术后复发率高但现有预后标志物（如ctDNA）缺乏空间和微环境信息的临床挑战，开发了结合深度学习（DL）与循环肿瘤DNA（ctDNA）的HIBRID模型。通过分析1766例训练集和1404例验证集的H&E染色全切片图像（WSI），研究发现DL模型可独立预测无病生存期（DFS），并与ctDNA状态联合显著提升风险分层能力。尤其值得注意的是，MRD阴性但DL高风险患者可从辅助化疗（ACT）中显著获益（HR 0.49），为个性化治疗提供新依据。该成果发表于《Nature Communications》，为CRC精准医疗开辟了新路径。

　　

结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管手术切除是II/III期患者的标准治疗，但复发率仍高达30%-60%。当前临床依赖的预后指标如影像学、病理特征和循环肿瘤DNA（ctDNA）存在明显局限——ctDNA虽能检测分子残留病灶（MRD），却无法反映肿瘤形态和微环境特征。这种信息缺失导致现有风险分层系统难以精准识别高危患者，尤其在是否给予辅助化疗（ACT）的决策上争议不断。

德国德累斯顿工业大学Else Kr?ner Fresenius数字健康中心（Technische Universit?t Dresden, Else Kroener Fresenius Center for Digital Health）联合日本国立癌症研究中心等机构的研究团队，开发了名为HIBRID的深度学习模型。该研究通过分析1766例DACHS队列和1404例GALAXY队列的H&E染色全切片图像，结合ctDNA检测数据，首次实现了组织形态与分子标志的协同预后预测。相关成果发表于《Nature Communications》，为结直肠癌精准医疗提供了创新工具。

研究采用三项关键技术：1）基于UNI预训练视觉编码器的特征提取，将WSI分割为256μm的图块并转化为1024维特征向量；2）Transformer多实例学习（MIL）架构，通过自注意力机制整合全切片信息生成患者风险评分；3）肿瘤个体化ctDNA检测（Signatera assay），通过16个肿瘤特异性变异定义MRD状态。

DL stratifies patients by recurrence risk

深度学习模型将验证队列21.7%患者（304/1404）划分为高风险组，其24个月DFS仅57.6%，显著低于低风险组的79.1%（HR=2.31）。值得注意的是，在ctDNA单独划分的MRD阴性组中，DL模型仍能识别出19.1%的高风险亚群（HR=2.1），证明组织学特征具有独立预后价值。

DL and ctDNA-status stratify patients by recurrence risk

双标志物联合分析显示："双高风险"（MRD阳性+DL高风险）患者预后最差，24个月DFS仅8.6%；而"双低风险"组DFS达87.4%。多因素分析证实MRD状态是最强预后因子（HR=13.71），但DL评分在MRD阳性组仍保持独立预测性（HR=1.51）。

DL-based recurrence risk predicts benefit from adjuvant chemotherapy

最具临床意义的发现是：MRD阴性但DL高风险患者接受ACT后，24个月DFS从69%提升至84%（HR=0.49），而DL低风险患者未见ACT获益（HR=0.92）。这提示DL模型能识别传统分子检测遗漏的潜在获益人群。

DL as a tool for prognostic histopathological discovery

可视化分析揭示DL高风险关联于高级别肿瘤细胞、促结缔组织增生反应和肿瘤出芽等已知不良特征，证实模型捕获了具有生物学意义的形态学模式。与MSI、BRAF等分子标志的独立性分析进一步验证其独特价值。

这项研究突破了当前CRC预后评估的单一维度局限，首次证明组织形态学深度学习特征与ctDNA的协同价值。其临床意义在于：1）为MRD阴性患者提供精准的ACT决策依据，避免过度治疗或治疗不足；2）揭示肿瘤微环境特征对预后的调控作用，弥补液体活检的先天不足；3）采用可解释AI技术，使模型预测与病理学家认知形成闭环验证。尽管需前瞻性研究进一步验证，HIBRID模型已展现出改变临床实践的巨大潜力，为实体瘤精准医疗树立了新范式。