综述：衰老、免疫稳态与癌症

这篇综述系统阐述了衰老如何重塑免疫组成（immune composition）、功能及再生能力，进而影响肿瘤免疫（tumour immunity）和癌症治疗结局。作者Dolan团队通过年龄分层免疫图谱（age-resolved immunoprofiling）、衰老造血（ageing haematopoiesis）研究及临床前模型，揭示了免疫衰老动力学与治疗挑战，为优化不同年龄段的癌症免疫治疗（immunotherapy）提供了新思路。

　　

Abstract

免疫系统在生命周期中经历显著变化，衰老广泛影响免疫细胞组成、功能及再生能力。新证据表明，与年龄相关的免疫适应性（immune fitness）变化——即维持对感染、病原体和恶性肿瘤的应答清除能力及自身耐受的能力——重塑了抗肿瘤免疫并影响免疫治疗效果。高维免疫图谱（high-dimensional immunoprofiling）技术的进步揭示了衰老、免疫适应性与癌症生物学间的复杂互作，为治疗策略带来新机遇与挑战。

衰老与免疫系统的双向重塑

衰老导致造血干细胞（HSC）功能衰退，表现为髓系偏倚（myeloid bias）和淋巴系输出减少。胸腺退化使初始T细胞（na?ve T cell）库缩小，而记忆T细胞（memory T cell）积累导致免疫监测（immune surveillance）功能下降。肿瘤微环境（TME）中，衰老相关分泌表型（SASP）促进促炎因子释放，加速耗竭T细胞（exhausted T cell）积累。单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，老年患者肿瘤浸润性T细胞中PD-1⁺Tim-3⁺双阳性群体显著增加，提示免疫检查点抑制剂（ICI）疗效可能受年龄调控。

造血衰老与癌症进展

年龄相关的克隆性造血（CHIP）驱动促肿瘤炎症微环境。小鼠模型证实，老年个体来源的HSC移植后加速黑色素瘤生长，这与髓系来源的抑制细胞（MDSC）扩增相关。值得注意的是，老年个体中调节性T细胞（T_reg）的免疫抑制功能增强，而树突状细胞（DC）的抗原呈递能力下降，共同构成“免疫衰老标志”（immunosenescence signature）。

临床转化的挑战与机遇

回顾性分析显示，75岁以上患者对PD-1/PD-L1抑制剂响应率较年轻患者低约15%，但CAR-T细胞疗法在老年血液肿瘤中仍保持活性。临床前研究表明，联合Senolytics（衰老细胞清除剂）可增强老年模型免疫治疗效果。未来需建立年龄分层（age-stratified）的临床试验设计标准，并开发针对免疫衰老通路的靶向药物，如IL-6/JAK/STAT抑制剂。

展望

整合年龄作为关键生物变量（biological variable），将推动个性化癌症免疫治疗发展。领域内亟待解决的核心问题包括：如何区分生理性衰老与病理性免疫衰退？能否通过干预造血干细胞表观遗传重编程（epigenetic reprogramming）逆转免疫衰老？这些探索将为跨越年龄限制的肿瘤治疗开辟新路径。