综述：血液系统恶性肿瘤中间充质基质细胞的染色体异常

这篇综述深入探讨了血液系统恶性肿瘤（HMs）中骨髓微环境（BMM）的关键组分——间充质基质细胞（MSCs）的染色体异常（CAs）及其驱动的染色体不稳定性（CIN）。通过整合小鼠模型与临床数据，作者提出CIN通过异常基因表达、细胞衰老和炎症重塑MSCs功能，进而促进恶性造血克隆的生存与进化。文中强调需突破传统克隆分析局限，转向单细胞分辨率研究非克隆性CAs（NCCAs），为HMs的微环境靶向治疗提供新视角。

　　

引言

遗传异常在血液系统恶性肿瘤（HMs）的诊断中具有核心地位，但近年研究发现骨髓微环境（BMM）中的间充质基质细胞（MSCs）同样存在染色体异常（CAs）。这些异常可能通过染色体不稳定性（CIN）机制影响数百个基因功能，进而改变MSCs支持正常造血或促进恶性克隆的能力。

染色体不稳定性的双重角色

CIN表现为染色体异常率升高，可产生遗传多样性促进适应性进化，但也会触发细胞衰老和炎症。在HMs中，CIN相关的MSCs功能失调可能通过以下途径驱动疾病：

1. 1.

   基因表达紊乱：CIN导致关键造血支持因子（如CXCL12、SCF）表达异常；

2. 2.

   衰老相关分泌表型：衰老MSCs释放促炎因子（如TGF-β、IL-6），形成促肿瘤微环境；

3. 3.

   免疫调节失衡：MSCs的IDO和PGE₂上调可抑制抗肿瘤免疫应答。

疾病特异性研究进展

多发性骨髓瘤（MM）

MM-MSCs表现出全基因组随机拷贝数变异（aCGH验证），与健康供体MSCs差异显著。例如DICER1缺失诱导的MSCs衰老可促进骨髓瘤细胞存活。

淋巴系白血病

ALL-MSCs中白血病特异性融合基因（如TEL-AML1）的检出率高达54%，提示发育起源假说。而CLL-MSCs的染色体非整倍性发生率（53%）显著高于ALL（37%），反映更强的CIN倾向。

骨髓增生异常综合征（MDS）

MDS-MSCs中非克隆性三体（如+5）反复出现，且与造血细胞（HCs）异常独立相关。小鼠模型证实，MSCs的Dicer1缺失可通过SBDS下调诱发MDS样病变。

技术挑战与未来方向

当前争议部分源于方法学局限：

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  克隆性判定：ISCN标准要求≥2相同异常才定义为克隆，可能遗漏早期CIN事件；

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  细胞纯度：CD45⁺污染（>2%）可能导致假阳性；

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  检测灵敏度：G显带对低比例嵌合体（<10%）不敏感，而FISH可检出单个细胞异常。

未来需结合单细胞测序和活细胞成像，动态追踪CIN演化及其与HMs的因果关系，为微环境靶向治疗提供理论依据。