综述：肽基抗癌疫苗在实现充分递送效率和免疫原性方面的挑战与机遇

这篇综述系统探讨了肽疫苗（peptide-based vaccines）在肿瘤免疫治疗中的最新进展，重点分析了其通过抗原表位（如MHC-I/II限制性肽段）激活CD8+/CD4+ T细胞的机制，并针对稳定性差、免疫原性低等瓶颈问题，提出通过递送系统（如LNP、PLGA、VLPs）和佐剂（TLR/STING激动剂）协同优化的策略，为个性化癌症疫苗开发提供理论依据。

　　

肽基疫苗在癌症治疗中的应用

抗肿瘤功能机制

肽疫苗由8-30个氨基酸的肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）组成，通过树突状细胞（DC）摄取后经MHC-I/II途径呈递，激活CD8⁺ CTL和CD4⁺ Th细胞。短肽（8-10aa）易被蛋白酶降解且易结合非专业APC导致免疫耐受，而长肽（15-30aa）含Th/CTL双表位，能诱导更持久的记忆T细胞反应。

设计优化策略

TSA（如KRAS/p53突变肽）因"非我"特性比TAA（如HER2/MUC1）更具免疫原性。通过生物信息学预测MHC结合亲和力可筛选高免疫原性肽段，而AI技术加速了表位筛选效率。

佐剂协同增效

铝盐佐剂（Al(OH)₃）促进Th2反应但CTL激活弱，TLR激动剂（如CpG-ODN激活TLR9、R848激活TLR7/8）和STING激动剂（2'3'-cGAMP）能显著增强DC成熟与I型干扰素分泌。Montanide ISA51油包水乳剂可延长抗原滞留并促进CD8⁺ T细胞浸润。

递送系统突破

• •

  聚合物纳米粒（PLGA）：100-200nm颗粒促进淋巴结靶向，共载Poly(I:C)可激活TLR3通路

• •

  脂质体/LNP：阳离子脂质体（如DOTAP）增强APC摄取，pH敏感型LNP实现溶酶体逃逸

• •

  病毒样颗粒（VLP）：HPV L1蛋白自组装颗粒模拟病毒结构，高效激活B/T细胞

• •

  无机纳米材料：介孔二氧化硅（MSN）负载锰离子可协同激活STING通路

临床转化挑战

联合PD-1/CTLA-4抑制剂可克服肿瘤微环境免疫抑制。个性化新抗原疫苗在胶质瘤试验中使90%患者产生T细胞应答，但存在生产周期长、成本高的瓶颈。安全性方面，肽疫苗虽无基因整合风险，但需警惕佐剂引发的细胞因子风暴。

未来方向在于开发智能响应型递送系统，并整合多组学数据实现精准疫苗设计。